Wer an Adipositas leidet, hat es meist besonders schwer, die überschüssigen Kilos wieder loszuwerden. Denn verschiedene körpereigene Mechanismen tragen dazu bei, die Fettpolster auch bei einer Diät vor dem Abbau zu schützen – oder sie im gefürchteten Jojo-Effekt schnell wieder aufzubauen. Bereits frühere Studien haben gezeigt, dass die Fettzellen ein epigenetisches Gedächtnis besitzen:. Anlagerungen an ihrer DNA speichern dabei den früheren Zustand. Auch Zellen des Immunsystems können den Fettabbau ausbremsen und vor allem das besonders schädliche Bauchfett schützen.
Wie Fresszellen mit dem Fettgewebe interagieren
Nun hat ein Team um Takuro Miyazaki von der SHOWA Medical University in Tokyo einen weiteren Mechanismus identifiziert, der das Abnehmen erschwert. Eine Schlüsselrolle spielen dabei die Makrophagen. Diese Fresszellen des Immunsystems sind üblicherweise dafür zuständig, eindringende Krankheitserreger sowie abgestorbene und absterbende Zellen in sich aufzunehmen und dadurch unschädlich zu machen. Dabei setzen sie unter anderem den Botenstoff Inosin frei, der die Fettverbrennung fördert. Andere Typen von Makrophagen können zudem Entzündungsreaktionen auslösen.
Bei Adipositas wandern Makrophagen verstärkt ins Fettgewebe ein. Bereits frühere Untersuchungen hatten ergeben, dass sie sich dort epigenetisch anpassen und selbst nach einer Gewichtsabnahme weiterhin Entzündungen fördern. Doch wie Miyazaki und sein Team nun nachgewiesen haben, reicht ihr Einfluss noch weiter. Für ihre Studie fütterten die Forschenden zunächst Mäuse mit fettreichem Futter, sodass sie deutliches Übergewicht entwickelten. Anschließend setzten sie die Tiere auf Diät. Vor und nach dem Abnehmen der Tiere untersuchten sie jeweils die Genaktivität der Fettgewebs-Makrophagen.
Alternatives Spleißen als Ursache
Dabei zeigte sich: Das Übergewicht beeinflusste, wie die von den Genen abgelesene Boten-RNA weiterverarbeitet wurde. Bevor diese mRNA zur Blaupause für Proteine wird, werden bei einem Prozess namens Spleißen bestimmte Teile herausgeschnitten. Durch alternatives Spleißen können aus der gleichen mRNA-Vorlage unterschiedliche Proteine entstehen. Gesteuert wird dieser Prozess unter anderem durch ein Protein namens CWC22.
Doch bei den adipösen Mäusen war CWC22 kaum aktiv. Dadurch wurden bestimmte Genprodukte nicht korrekt hergestellt. Die Makrophagen waren daraufhin schlechter in der Lage, absterbende Zellen und molekulare Rückstände zu beseitigen. Zudem setzten sie weniger Inosin frei, sodass der Fettabbau stockte. Selbst wenn die Mäuse abnahmen, änderte sich daran nur wenig: „51,9 Prozent der durch Adipositas induzierten, unterschiedlich gespleißten Gene in den Makrophagen blieben auch nach der Gewichtsabnahme verändert“, berichten die Forschenden. Rund jedes Vierte dieser Gene war von CWC22 abhängig. „Anhaltende Spleißveränderungen sind demnach ein herausragender Bestandteil des Adipositas-Gedächtnisses.“
Den Fettabbau in Gang bringen
Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Mäusen, bei denen die Forschenden CWC22-Protein künstlich stillgelegt hatten. Sorgten sie dagegen dafür, dass die relevanten Gene bei den Mäusen wieder korrekt gespleißt wurden, kam der Abbau absterbender Zellen wieder in Gang, die Inosinverfügbarkeit stieg und auch der Fettabbau nahm zu.
Um herauszufinden, ob der Effekt auch bei Menschen eine Rolle spielt, analysierten Miyazaki und sein Team auch die Makrophagen im Fettgewebe von schlanken und übergewichtigen Personen. Und tatsächlich: Bei den adipösen Menschen war der Gehalt von CWC22 im Zellkern stark vermindert – ein Hinweis darauf, dass auch hier alternatives Spleißen den Gewichtsverlust hemmen könnte.
Aus Sicht der Forschenden eröffnen diese Ergebnisse auch neue Ansätze für Therapien, die das dauerhafte Abnehmen erleichtern könnten: „Unsere Befunde zeigen, dass Therapien, die auf das Spleißen abzielen, dem Adipositas-Gedächtnis entgegenwirken könnten“, schreibt das Team.
Quelle: Takuro Miyazaki (SHOWA Medical University, Tokyo, Japan) et al., Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.adv0221
