Für Frauen, die sich mit dem Kinderkriegen lieber Zeit lassen würden, ist es ein gemeiner Fallstrick, den ihnen die Natur in die Gene gelegt: Jedes Mädchen kommt mit einem bestimmten Vorrat an Eizellen zur Welt. Es ist ihr Pensum an Fruchtbarkeit für das ganze Leben. Im Takt der Menstruation schrumpft der Vorrat unwiederbringlich und erschöpft sich noch dazu durch Verschleiß. Die Wechseljahre besiegeln das Ende der fruchtbaren Phase. „Rien ne va plus” heißt es im sechsten Lebensjahrzehnt der Frau, während der Mann noch immer eifrig zeugen kann, sogar mit 75, wie mancher Prominenter stolz vorführt.
Doch dieses Dogma der Reproduktionsmedizin, das 1951 von dem britischen Anatomen Solly Zuckerman begründet wurde, ist schlichtweg falsch, sind etliche Forscher überzeugt. „Es macht evolutionär gesehen keinen Sinn, dass Frauen ihr Leben lang die Keimzellen für ihre Kinder mit sich herumtragen”, argumentiert der Reproduktionsmediziner Antonin Bukovsky von der University of Tennessee in Knoxville. Er vertritt die Gegenthese: Demnach entstehen im Körper der Frau fortlaufend neue Eizellen aus speziellen Stammzellen. „Neo-Oogenese” heißt dieser Jungbrunnen weiblicher Fruchtbarkeit.
Und es kommt noch besser: Bukovsky und Forscherkollegen wie Jonathan Tilly vom Massachusetts General Hospital in Boston sind überzeugt, dass sich diese spezifischen Stammzellen auch bei unfruchtbaren Frauen und sogar noch nach den Wechseljahren finden – und dass sie sich in der Petrischale in frische Eizellen verwandeln lassen. Dank dieser Eizellen aus der Retorte kann fast jeder Frau ein Kinderwunsch erfüllt werden, verheißen Bukovsky und Tilly. Das wäre eine Revolution, wohl mit der Einführung der Anti-Babypille vergleichbar – und zudem ein milliardenschweres Geschäft für die Reproduktionsmedizin. Denn Frauen in westlichen Nationen verlegen ihren Kinderwunsch zusehends auf späte Lebensabschnitte. Nur das Schwinden der Fruchtbarkeit setzt Grenzen.
Unsinn oder grosse Chance?
Gelänge es, die Wechseljahre medizinisch auszuhebeln, würde dieses Limit fallen. So kritisch manche eine späte Mutterschaft sehen, vor allem in Hinblick auf das spät geborene Kind, so dankbar wären viele Frauen, wenn ihnen ein später Kinderwunsch erfüllt würde. Doch die Fürsprecher der unerschöpflichen weiblichen Fruchtbarkeit haben mächtigen Gegenwind. Die Reproduktionsmedizin ist tief gespalten. Die Experten streiten sich erbittert darüber, ob die Neo-Oogenese Unsinn ist, wie der weltbekannte Stammzellforscher Rudolf Jänisch vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge sagt, oder vielmehr die große Chance der Reproduktionsmedizin, wie Bukovsky proklamiert.
Angefangen hatte alles mit einem „Wunder der Medizin”: Ein 14-jähriges Mädchen aus Frankreich litt unter einer schweren angeborenen Blutarmut, einer Fanconi-Anämie. In ihrem Blut schwammen zu wenig rote und weiße Blutkörperchen. Ein genetischer Defekt in den Knochenmarkstammzellen, aus denen alle Blutzellen entstehen, war schuld daran. Wäre das Mädchen nicht behandelt worden, hätte es sterben müssen. Doch mit einer riskanten Therapie gelang es dem Hämatologen Jean Soulier vom Universitätsklinikum Paris, die Anämie zu heilen. Erst wurden die krankhaft veränderten Knochenmarkstammzellen des Mädchens mit einer Bestrahlung und einer Chemotherapie zerstört. Anschließend erhielt es das gesunde Knochenmark einer fremden Frau. Bald bildeten sich daraus gesunde Blutzellen. Das Mädchen erholte sich zusehends.
Eine solche Genesung hat normalerweise ihren Preis: Chemotherapie und Bestrahlung machen unfruchtbar. Die Chemikalien und die Strahlen sind so aggressiv, dass sie die Keimzellen des Körpers zerstören. Doch mit 20 Jahren wurde die junge Frau zum Erstaunen der Ärzte schwanger und gebar bald darauf ein gesundes Mädchen. Es war ein medizinisches Wunder – und nicht das Einzige seiner Art. Inzwischen sind Hunderte Fälle von unerwarteten Geburten nach einer Knochenmarkspende bekannt.
Eizellen aus Knochenmark
Daraus leitete Tilly zu Beginn des Jahrtausends ab, dass sich mit einer Knochenmarkspende Unfruchtbarkeit behandeln lässt. Die Knochenmarkstammzellen, so nahm er an, können sich im Körper in Eizellen verwandeln. Eine kühne Hypothese, denn der kleinen Zahl an unerwarteten Kindszeugungen steht eine viel größere Zahl an Patienten gegenüber, die trotz Knochenmarkspende keinen Nachwuchs bekommen. Doch die Behauptung, es gebe Stammzellen, die Eizellen bilden, ist in der Welt – und Tilly unterfüttert sie gründlich.
Er zerstört die Eierstöcke von Mäusen mit Chemotherapeutika. Danach verabreicht er ihnen frisches Knochenmark – und siehe da, er findet Hunderte von Eizellen in den Tieren. Er kann zwar nicht zeigen, dass sie sich befruchten lassen, aber die Gestalt und bestimmte Proteine, die typisch für Keim- und Eizellen sind, bestärken Tilly darin, dass es sich um Eizellen handelt – entstanden aus dem Knochenmark. Die Veröffentlichung im Juli 2005 im Fachjournal Cell ist eine Sensation, denn sie bestärkt die Hoffnung, dass ein bisschen Knochenmark jeder Frau zu einem Baby verhelfen könnte.
Zweifel an der Fruchtbarkeit
Aber es gibt Zweifel, viele sogar. „Schon aus Tillys Veröffentlichung geht hervor, dass die Chemotherapeutika nicht alle Eizellen zerstört haben. Möglicherweise sind diese Überlebenden für das Revival der Fruchtbarkeit verantwortlich”, wendet der Reproduktionsforscher Alain Gougeon ein. Seit den 1970er-Jahren erforscht der Leiter der Gesundheitsforschungseinrichtung INSERM die weibliche Fruchtbarkeit. Er ist eine internationale Kapazität auf dem Gebiet.
Auch der renommierte Stammzellforscher Kevin Eggan von der Harvard University in Cambridge nimmt sich Tillys Studie gründlich vor. Er wiederholt sie und verabreicht Mäusen ebenfalls eine Knochenmarkspende, nachdem er sie mit Chemotherapeutika sterilisiert hat. Doch die Fruchtbarkeit der Tiere regeneriert sich in seinen Experimenten nicht, wie er 2006 im Fachjournal Nature schreibt. Der Verdacht, dass Tillys Ergebnisse falsch sind, steht im Raum.
Und schließlich liefert sogar die Wunderschwangerschaft in Frankreich noch Stoff für Tillys Gegner: Die junge Mutter lässt ihr Erbgut und das ihrer Tochter analysieren. Wäre die Eizelle aus einer Knochenmarkstammzelle der Spenderin entstanden, müsste die Spenderin die genetische Mutter des Babys sein. Doch der Mutterschaftstest ergibt eine direkte Abstammung der Tochter von der Mutter. Die Eizellen müssen also eindeutig von der Wundermama selbst stammen, wie Soulier 2007 im Journal Stem Cells darlegt.
Allerdings gibt es noch eine andere denkbare Erklärung für die kuriosen Schwangerschaften von Mäusen und Menschen. 1995 postuliert Antonin Bukovsky die Existenz von Eistammzellen. Im „ American Journal of Reproductive Immunology” stellt er Stammzellen vor, die er aus den Eierstöcken von Frauen entnommen hat, um daraus im Labor Eizellen zu generieren. Bukovsky geht davon aus, dass die Eistammzellen im Körper der Frauen ein Reservoir für neue Eizellen bilden, aus dem fortlaufend frische Eibläschen reifen.
benachteiligte Frauen?
Nach ähnlichen Experimenten greift Tilly 2004 diese These auf. Und weil er sie im Journal Nature platziert, erreicht sie die gesamte Fachwelt. Die frischen Keimzellen stammen nicht aus dem Knochenmark, sondern aus Stammzellen in den Randschichten des Eierstocks, behauptet Tilly nun. Warum auch nicht? Schließlich besitzt jeder Mann spermatogoniale Stammzellen in den Hoden, aus denen kontinuierlich Spermien reifen. Das ist vielfach gut belegt. Und es gibt keinen biologischen Grund, weshalb die Frau dem Mann in diesem Punkt nachstehen sollte.
Mittlerweile stützt eine gute Handvoll Arbeiten verschiedener Forscher die These von der Existenz der Eistammzellen in den Randschichten des Eierstocks. In seiner jüngsten Veröffentlichung im Journal Nature legt Tilly 2012 offen, wie es ihm gelingt, in einem standardisierten Verfahren Eistammzellen aus Eierstöcken zu gewinnen und daraus im Labor Eizellen zu erzeugen.
Die Eistammzellen sind nur zu 1,7 Prozent im Gewebe vorhanden. Diesen Jungbrunnen der Fruchtbarkeit zu erschließen ist deshalb ausgesprochen aufwendig: Erst muss das Gewebe zerkleinert werden, dann isoliert man die Zellen und nimmt sie für vier bis acht Wochen in Kultur. Einige dieser Auserwählten lassen sich laut Jonathan Tilly in Eizellen verwandeln, wie er aus bestimmten Proteinen schließt, die typisch für Eizellen sind, darunter Ddx4, Kit und Nobox.
Doch abseits der Diskussion in den Medien hagelt es heftige Kritik an Tillys Veröffentlichung: John Findlay und seine Kollegin Karla Hatt vom Prince Henry’s Institute of Medical Research im australischen Melbourne finden Tillys Daten „schwach” und „fehlerhaft”. Als „unerklärlich” bezeichnet Reproduktions-Koryphäe Gougeon sämtliche Befunde aus der Feder des Kollegen. Sie alle glauben nicht an die Eistammzellen. Gougeon hält die ominösen Zellen viel- mehr für defekte Ureizellen, sogenannte Oogonien. Aus Oogonien entsteht jede Eizelle am Ende der fötalen Entwicklung. Und wenn es sich bei den Zellen um Ausschuss bei der Eizellentwicklung handeln würde, könnte das den geringen Zellanteil von 1,7 Prozent erklären.
nicht nur aufs äussere achten
Der Streit um die Natur der mysteriösen Zellen rührt auch daher, dass sich Eizellen nicht bloß an ihrem Aussehen erkennen lassen. In manchen Stadien des Monatszyklus unterscheiden sie sich kaum von anderen Zelltypen. Auch die Biochemikerin Elena Notarianni von der Durham University sieht in den vermeintlichen Eistammzellen eher Oogonien oder Epithelzellen aus dem Eierstock. Angeblich stammzellspezifische Proteine wie OCT4 und Kit, die Tilly nachwies, sind nicht spezifisch für Eistammzellen, betont Notarianni, sondern wurden auch in Knochenmarkstammzellen und in Epithelzellen entdeckt.
Ihre Hauptkritik: Eine Stammzelle ist per Definition eine Zelle, die sich in mehrere Zelltypen des menschlichen Körpers entwickeln kann und dies im Körper auch tut. Die vermeintlichen Eistammzellen wurden aber bisher im Labor nur in Eizellen verwandelt. Außerdem ist unklar, ob sie dies auch im Eierstock tun. Gougeon ergänzt: „Eine Vielzahl von Zellen, zum Beispiel Blutzellen, Knochenmarkstammzellen, Epithelzellen der Eierstöcke und Bauchspeicheldrüsenstammzellen, können im Labor zu eizellähnlichen Zellen herangezüchtet werden.” Dass Tilly eizellähnliche Gebilde generiert hat, sei also nichts Besonderes.
Was auch immer die Natur der ominösen Zellen ist – entscheidend ist die Frage, ob sie sich im Labor in befruchtungsfähige Eizellen verwandeln lassen. Dann wären sie ein Quell neuer Eizellen. Und Frauen in den Wechseljahren könnte mit ihnen womöglich zu Nachwuchs verholfen werden – ebenso wie Tausenden von Frauen, die von einer Krebserkrankung geheilt, aber seit der Behandlung unfruchtbar sind. Bislang kann ihnen ein Kinderwunsch nur mit einer komplizierten Eierstocktransplantation erfüllt werden. Es wäre viel einfacher, wenn ein paar tiefgefrorene Eistammzellen genügen würden.
Eine Veröffentlichung des chinesischen Biotechnologen Kang Zou von der Universität Shanghai, die 2009 in Nature Cell Biology erschien, deutet darauf hin, dass eben dies möglich ist – was weltweit für Aufsehen sorgte. Er isolierte Eistammzellen aus erwachsenen Mäusen und züchtete diese sechs Monate im Labor. Nachdem er sie mit einem grün fluoreszierenden Protein markiert hatte, spritzte er sie in die Eierstöcke steriler Mäuse. Aus den verabreichten Zellen entwickelten sich tatsächlich Eizellen, und Wochen später kamen grün fluoreszierende Mäusebabys zur Welt.
Bukovsky ist überzeugt, dass diese Methode nicht nur bei Mäusen, sondern auch bei Menschen funktioniert: „Frauen über 40, deren Eizellen gewöhnlich so viele Gen-Defekte aufweisen, dass man keine künstliche Befruchtung mehr wagen sollte, und Frauen, deren Eierstöcke vorzeitig versiegt sind, können Eistammzellen entnommen werden. Daraus machen wir im Labor Eizellen, die dann künstlich befruchtet und reimplantiert werden. Die Frauen können so gesunde Kinder bekommen.”
Im Juli 2012 hat Bukovsky in den USA ein Patent auf diese Methode der Eizellgewinnung erworben. Das fast zeitgleich gegründete Unternehmen Ovacyte soll die Technik kommerzialisieren. „Zurzeit suchen wir noch Kliniklabore, in denen die Eizellen künstlich befruchtet werden”, schreibt Bukovsky. Ovacyte konkurriert mit Tillys Firmenspross Ovascience. Dieses Unternehmen ging 2011 an den Start und will ebenfalls Kinderwunsch-Behandlungen auf Basis von Eistammzellen anbieten.
GEFAHR DURCH GEN-DEFEKTE
Doch der Reproduktionsbiologe John Oatley von der Washington State University sieht noch erhebliche Probleme. „Die Eizellen, die im Labor aus Eistammzellen gewonnen wurden, sind haploid, haben also nur einen einfachen Chromosomensatz. Doch Eizellen im menschlichen Körper sind unmittelbar vor der Befruchtung diploid, also mit einem doppelten Chromosomensatz versehen. Dieser Unterschied deutet auf genetische Fehler während der Reifeteilung der Labor-Eizellen hin.”
Womöglich könnten sich die künstlich geschaffenen Eizellen also nicht zu einem lebensfähigen Fötus entwickeln. Überdies muss ausgeschlossen werden, dass die Zellen während der monatelangen Kultur in der Petrischale genetische Anomalien anhäufen. Sonst würden fehlgebildete Kinder geboren. „Aus ethischen Gründen wird es sehr schwierig sein, den Nachweis zu führen, dass die Eizellen sich normal entwickeln können”, gibt Findlay zu bedenken. Schließlich kann man Frauen nicht versuchsweise Eizellen einsetzen, um zu prüfen, ob sich daraus normale Föten entwickeln.
Noch hat kein Forscher gezeigt, dass aus den Eizellen, die aus Eistammzellen gewonnen wurden, neues menschliches Leben entstehen kann. Doch trotz aller Skepsis hält Gougeon es für möglich, dass die künstliche Neo-Oogenese gelingen kann. Mit einer Revolution der Reproduktionsmedizin rechnet er aber nicht. Tillys Prozedur sei „viel zu kompliziert und zeitraubend und damit sehr teuer”. Findlays Urteil fällt milder aus: „Wenn das Verfahren sicher und verlässlich ist, eröffnet es eine neue Möglichkeit der Fruchtbarkeitsbehandlung.” ■
Als erfahrene Medizin-Autorin findet SUSANNE DONNER den Fortschritt in der Reproduktionsmedizin spannend, sieht ihn aber auch kritisch.
von Susanne Donner
