Unsere innere Uhr steuert nahezu alle physiologischen Prozesse, beispielsweise den Stoffwechsel, den Blutdruck und die Körpertemperatur. Neben der zentralen inneren Uhr im Gehirn gibt es viele untergeordnete Uhren, die in jedem Organ, Gewebe und jeder Zelle des Körpers zu finden sind. Die zirkadianen Rhythmen basieren auf einem engen Zusammenspiel von sogenannten Clock-Genen, die über miteinander verschachtelte Rückkopplungsschleifen einen 24-Stunden-Rhythmus generieren. Studien haben gezeigt, dass unsere Essenszeiten den zirkadianen Rhythmus verschiedener Gewebe verändern können und dass Nahrungsaufnahme zur falschen Zeit das Risiko für Übergewicht und Typ-2-Diabetes steigern. Über die zugrundeliegenden Mechanismen ist bislang jedoch wenig bekannt.
Insulin beeinflusst Clock-Gene
Ein Team um Neta Tuvia von der Charité Universitätsmedizin Berlin hat nun untersucht, wie sich der erhöhte Insulinspiegel nach einer Mahlzeit auf die innere Uhr auswirkt und welche molekularen Prozesse dabei eine Rolle spielen. Dazu verabreichten die Forscher zunächst 17 adipösen, nicht-diabetischen Männern eine festgelegte Dosis Insulin und gaben ihnen dann nach und nach Glukose, bis ein normaler Nüchtern-Blutzucker erreicht war. „Diese Methode wird in der Regel zur Bestimmung der Insulinsensitivität genutzt“, erklärt Co-Autorin Olga Pivovarova-Ramich vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam. „Aber auch für unsere Fragestellung war sie ideal, weil wir so die reinen Effekte von Insulin auf das Fettgewebe des Menschen in vivo untersuchen konnten.“
Vor der Intervention und vier Stunden danach entnahmen die Forscher Fettgewebsproben der Probanden, isolierten daraus das genetische Material und bestimmten die Aktivität verschiedener Gene. Als Vergleichsgruppe dienten Probanden, die statt Insulin eine Kochsalzlösung erhalten hatten. Das Ergebnis: „Die Expression der wichtigsten Clock-Gene, Per2, Per3 und NR1D1 im Fettgewebe, war nach Insulin- und Kochsalzinfusion unterschiedlich verändert“, so die Forscher. „Das lässt auf eine insulinabhängige Regulierung der Uhr schließen.“
Einblick in die molekularen Mechanismen
Um die molekularen Mechanismen aufzuklären, die für diese Regulation verantwortlich sind, nutzten die Tuvia und ihre Kollegen menschliche und tierische Fettzellen, die sie genetisch modifizierten: An das Clock-Schlüsselgen Per2 koppelten sie dabei ein Gen für das leuchtende Enzym Luciferase. Wann immer Per2 aktiv war, begannen die Zellen dadurch zu leuchten, sodass die Forscher die Genaktivität in Echtzeit verfolgen konnten. „Wir stellten fest, dass Insulin eine schnelle und vorübergehende Aktivitätssteigerung von Per2 bewirkt und somit den gesamten Clock-Rhythmus verändert“, erklärt Tuvia.
