Antibiotika sind eigentlich wirksame Waffen gegen Bakterien – doch zunehmende Resistenzen sorgen dafür, dass sie an Schlagkraft verlieren. Schon länger ist bekannt, dass die Krankheitserreger durch sogenannten horizontalen Gentransfer Resistenzgene austauschen können. Doch auch aus nicht-resistenten Bakterienpopulationen überleben oft einige Zellen eine Antibiotikabehandlung.
„Diese Überlebenden sind nicht genetisch resistent; stattdessen schalten sie vorübergehend bestimmte Teile ihres Stoffwechsels ab und versetzen sich in einen ruhenden Zustand, der es ihnen ermöglicht, die Behandlung zu überstehen und später wieder zu wachsen“, erklärt Christophe Herman vom Baylor College of Medicine in Texas. Die eigene Proteinproduktion der Bakterien ist in diesem Zustand heruntergefahren, was sie weniger anfällig für die Auswirkungen der Antibiotika macht. „Zu verstehen, wie sich diese Überlebenden bilden und erhalten bleiben, ist eine große Herausforderung im Kampf gegen hartnäckige Infektionen“, so Herman.
Proteintransfer als Schutzreaktion
Gemeinsam mit einem Team um Erstautorin Alice Wen ist Herman nun einer Strategie auf die Spur gekommen, mit der Bakterien es einigen Zellen ihrer Population ermöglichen, den schützenden Ruhezustand aufrecht zu erhalten: Sie versorgen die ruhenden Bakterien mit Proteinen, sodass diese ihre eigene Proteinproduktion herunterfahren können.
„Um den Proteintransfer nachzuweisen, haben wir ein empfindliches System unter Verwendung des Bakteriums Escherichia coli entwickelt“, sagt Wen. „Wir haben eine Gruppe von Bakterien (Spender) so verändert, dass sie ein spezielles Enzym namens Cre produzieren, und eine andere Gruppe derselben Bakterien (Empfänger) so, dass sie einen genetischen ‚Schalter‘ enthält, der sich nur umlegen lässt, wenn das Cre-Protein in den Empfänger gelangt.“
Dabei zeigte sich: Wurden Spender- und Empfängerzellen gemeinsam kultiviert, ohne dass Antibiotika im Spiel waren, kam es nur in seltenen Fällen zu einem Proteintransfer. Doch sobald die Forschenden eine geringe, nicht tödliche Menge eines Antibiotikums hinzugaben, stieg der Proteintransfer um das Tausendfache an.
Versorgungspakete für ruhende Zellen
Doch wie übertragen die Spenderzellen ihre Proteine an die Empfängerzellen? Um herauszufinden, ob dafür ein direkter Zell-zu-Zell-Kontakt erforderlich ist, entfernten die Forschenden kurz nach Zugabe der Antibiotika die Spenderbakterien aus der Zellkultur. „Wir stellten fest, dass der Transfer auch dann noch stattfand“, berichtet Wen. „Das deutete auf etwas hin, das in die Umgebung freigesetzt wurde.“
Weitere Untersuchungen offenbarten, dass es sich dabei um kleine Vesikel handelt, Membranbläschen, die die Spenderzellen mit ihrer Proteinfracht für die Empfängerzellen beladen und dann nach außen abgeben. Auch nachdem die Spenderzellen selbst entfernt worden waren, befanden sich diese Transportbläschen weiterhin im Kulturmedium.
Als Wen und ihr Team die Empfängerzellen näher analysierten, fanden sie deutliche Hinweise darauf, dass die ruhenden Bakterienzellen der Zellkultur diese Versorgungspakete aufnahmen. „Die Aufnahme von proteinbeladenen Vesikeln förderte in dieser Phase das Überleben der ruhenden Zellen“, berichten die Forschenden. Das galt sogar, wenn sie die Menge des Antibiotikums nach der Freisetzung der Vesikel auf eine eigentlich tödliche Dosis erhöhten. Die aktiven Bakterien starben, doch dank ihrer Versorgungspakete konnten ihre ruhenden Artgenossen überleben.
Ansätze für neue Therapien
Die Arbeitsteilung in der Bakterienpopulation zeigt sich auch auf genetischer Ebene: Die Antibiotikaexposition bewirkt, dass sich aus einer genetisch identischen Bakterienpopulation zwei Gruppen bilden – Spender und Empfänger – die ihre Genaktivität unterschiedlich regulieren. Beispielsweise produzieren die Spenderzellen verstärkt ein Membranstressprotein namens PspA, das entscheidend an der Produktion von Vesikeln beteiligt ist. Entfernten die Forschenden PspA, konnten die Zellen keine Vesikel mehr bilden. In den Empfängerzellen dagegen muss der PspA-Spiegel möglichst gering sein, damit sie die Vesikel aufnehmen können.
Diese Aufgabenteilung mit gegensätzlicher Regulation der Genaktivität ermöglicht es, dass zumindest einige Bakterien die Antibiotikatherapie auch ohne Resistenz überstehen. Die Überlebenden können sich anschließend wieder vermehren und so dafür sorgen, dass Krankheiten wieder aufflammen – was zugleich die Entstehung von Resistenzen begünstigt. Um das zu verhindern, gilt es, möglichst alle Bakterien direkt beim ersten Mal zu erwischen. Dabei könnten die neuen Erkenntnisse helfen: „Wenn es gelingt, den horizontalen Proteintransfer zu hemmen oder zu manipulieren, könnten auch die Persister-Zellen eliminiert werden“, schreiben die Forschenden.
Quelle: Alice Wen (Baylor College of Medicine, Houston, Texas) et al., Science, doi: 10.1126/science.adx3972
