Die ersten Arzneimittel aus genetisch gezielt veränderten Ziegen, Kühen und anderen Vierbeinern stehen kurz vor der Marktreife.
Die Zukunft der Pharmazie spielt in einer altmodischen Milchfarm. Sie liegt nahe der Stadt Framingham in Massachusetts mitten in Wäldern und Wiesen. Der Bauernhof stammt aus dem 19. Jahrhundert, in seinen Ställen meckern freundliche Ziegen. Doch die Idylle täuscht.
Die Farm gehört der Biotechnologiefirma Genzyme Transgenics. Die Zäune um das Anwesen sind doppelt ausgelegt und reichen eine Armlänge tief in den Boden – einbruchs- und ausbruchssicher. Über den Hof eilen Weißbekittelte, die über Erbanlagen oder Mikroinjektionen in Zellen diskutieren. Und die Ziegen sind in Wahrheit vierbeinige Fabriken – genetisch programmiert, in ihrer Milch für den Menschen Pharmaka herzustellen.
Dazu pflanzten die Forscher ihnen ein Gen ein, das sie zuvor aus der Erbsubstanz – der DNA – anderer Spezies extrahiert hatten. Einige dieser „transgenen” Ziegen leben mit einem menschlichen Gen, das sie zwingt, in ihrer Milch das Protein Anti-Thrombin III (ATIII) zu produzieren. Ärzte setzen ATIII etwa bei Operationen am offenen Herzen ein, um tödliche Blutgerinnsel zu verhindern. Üblicherweise wird das lebensrettende Eiweiß aus menschlichem Blutplasma gewonnen. Doch Spenderblut ist chronisch knapp. Transgene Tiere könnten künftig die Versorgungsengpässe bei ATIII und weiteren Blut-Inhaltsstoffen beenden. „Es ist ein irres Konzept, daß wir Proteine jetzt unbegrenzt herstellen können”, schwärmt Jerrold Levy. Der Herzspezialist an der Emory University hat Genzymes ATIII klinisch getestet. „Transgene Proteine werden künftig eine wichtige Rolle spielen”, prophezeit der Kardiologe. „Die Aussichten, die sie bieten, sind einfach unglaublich.”
Das Protein aus der Ziegenmilch steht dem ATIII aus Menschenblut in nichts nach, versichert Firmensprecher Tom Newberry: „Für den Körper sieht es aus wie ein menschliches Eiweiß.” Das Ziegen-ATIII erwies sich in den klinischen Tests als so erfolgreich, daß Genzyme Transgenics in den kommenden Wochen bei der US-Arzneimittelbehörde FDA beantragen will, es für die Behandlung von Menschen zuzulassen – als erstes Medikament, das von transgenen Tieren produziert wird. Das Anti-Gerinnungsprotein ist lediglich die Eröffnungsfanfare. Vielerorts in Amerika und Europa leben mittlerweile Herden von Bauernhoftieren – Schweine, Kühe, Schafe, Kaninchen, Ziegen und Hühner – mit menschlichen Genen oder mit Erbanlagen, die so in der freien Natur nicht vorkommen. Genzymes Ziegen produzieren bereits ein knappes Dutzend weiterer Pharma-Wirkstoffe, die beispielsweise gegen Arthritis oder Krebs helfen sollen. Hier sind lediglich die klinischen Tests noch nicht so weit gediehen wie bei ATIII.
Die Konkurrenz schläft nicht. Zwei weitere Biotech-Firmen testen transgene Medikamente in Kliniken: PPL Therapeutics in Schottland – bekannt für die geklonte „Dolly” – melkt unter anderem einen Wirkstoff gegen die Erbkrankheit Zystische Fibrose, Entzündungshemmer und andere Bluteiweiße aus transgenen Schafen. Und die Pharming Group N.V. in den Niederlanden arbeitet mit Kaninchen und Kühen, deren Milch seltene genetische Defekte und Blutkrankheiten lindern soll. „Insgesamt sind sicher über hundert Projekte im Gange, die meisten davon geheim”, schätzt John Matheson vom Center for Veterinary Medicine der FDA.
Vergleichsweise einfach gebaute Proteine wie Insulin werden schon lange industriell hergestellt, meist gebraut in riesigen Stahlkesseln voll genetisch veränderter Zellkulturen. Doch solche Bioreaktoren kosten häufig mehr als 50 Millionen Mark, und bei komplexer gebauten Eiweißstoffen scheitern viele Zellen an ihrer Aufgabe. Nicht so die Milchdrüsen der Säugetiere, die in jahrmillionenlanger Evolution darauf getrimmt wurden, lange Proteinketten zu bilden. Die Forscher testen immer neue tierische Bioreaktoren. So designte der kanadische Biologe François Pothier an der Universität Laval ein transgenes Schwein, das Fremdproteine über sein Sperma ejakuliert. Und die kleine Firma AviGenics in Georgia experimentiert mit Hühnern, die wahrhaft gesundheitsförderliche Eier legen. All diese Tiere könnten Wirkstoff-Proteine fünf- bis zehnmal billiger produzieren als auf herkömmliche Weise, hoffen die Forscher. Für sichere Zahlen ist die Technologie zu jung.
Der potentielle Gewinn von „Pharming” – wie die Branche die Pharmaproduktion in Farmtieren nennt – ist jedenfalls enorm: Je nach Eiweiß und Spezies könnte bereits eine einzige Kuh oder Ziege jährlich Medikamente im Wert von mehreren Millionen Dollar produzieren. Schon deshalb führen die transgenen Tiere ein besseres Leben als die meisten für den Schlachthof bestimmten Artgenossen. Dennoch wirft das Konzept von tierischen Medikamentenfabriken ethische Fragen auf. Sind solche Gen-Verschnitte vertretbar? Und zu welchem Preis für die Tiere? Bisher kommt auf jedes überlebende transgene Tier oft ein knappes Hundert erfolgloser Versuche. Viele der künstlich befruchteten Embryos sterben, nachdem Forscher ihnen Fremdgene mikroinjiziert haben. Andere Tiere werden nach der Geburt getötet, weil sich das verpflanzte Gen nicht oder an falscher Stelle im Gast-Genom angesiedelt hat.
Obwohl das erste transgene Tier bereits Anfang der achtziger Jahre zur Welt kam, befaßt sich bisher kein Gesetz mit den Grenzgängern zwischen den Spezies – mit einer Ausnahme: In Holland dürfen transgene Tiere nur nach Antrag und behördlicher Genehmigung erzeugt werden. Die Tierschützer halten bisher weitgehend still. „Das kommt mir merkwürdig vor”, wundert sich Gary Comstock, Bioethiker an der Iowa State University. Er hat kein Problem mit der Technologie an sich – „letztlich basteln wir beim traditionellen Züchten ja auch an Genen herum” –, doch die oben beschriebenen Begleiterscheinungen bereiten ihm Unbehagen.
Außerdem seien auch für die Gesundheit der Endverbraucher Nachteile nicht auszuschließen. Industrievertreter weisen zwar gerne darauf hin, daß Tiergewebe und -körperflüssigkeiten sicherer sind als Menschenblut und seine Derivate, weil sie weder den Aids-Erreger HIV noch Hepatitisviren enthalten. Doch die Tiere könnten andere Krankheitserreger tragen – beispielsweise die gefürchteten Prionen, eine bisher wenig verstandene Klasse von Eiweißmolekülen, die für den Rinderwahnsinn BSE verantwortlich gemacht wird. Viele Menschen reagieren zudem auf Tierprodukte allergisch. Penible Filter- und Reinigungsprozesse sollen beide Gefahren ausschließen. Indes: „Es gibt immer Bedenken, wie sicher Proteine aus Tieren wirklich sind”, sagt Frank Gwazdauskas, Professor für Milchwirtschaft am Virginia Polytechnic Institute. „Man muß jede Technologie in der richtigen Perspektive sehen: Einerseits existiert ein Risiko, andererseits könnten die Vorteile phänomenal sein.”
So arbeitet das Amerikanische Rote Kreuz derzeit an einem neuartigen Verband, der unter anderem mit dem Blut-Protein Fibrinogen beschichtet ist (siehe „Ruhig Blut, der Doktor klebt’s” in bild der wissenschaft, 11/1999). Das Eiweiß läßt Wunden verschorfen und könnte selbst klaffende – potentiell tödliche – Wunden in Sekunden schließen. Der Haken daran: Sämtliche Blutplasmavorräte der Welt enthielten dafür nicht genug Fibrinogen. Doch in der Milch transgener Säue kommen Proteine 200fach konzentrierter vor als in Menschenblut, wie Rote-Kreuz-Forscher am Holland Laboratory in Maryland entdeckten. Ein paar Schweineherden könnten also den Weltbedarf an bestimmten Bluteiweißen decken.
Ein weiteres Beispiel für fatale Knappheit ist Faktor VIII – ein Protein, das das Blut gerinnen läßt. Menschen, denen dieses Protein fehlt, verbluten unbehandelt sogar an kleinen Wunden. Schon ausgelassenes Toben kann für „Bluter”-Kinder lebensgefährlich sein. Weil Faktor VIII nur eingeschränkt verfügbar ist, wird er meist nur in Notfällen eingesetzt.
Gäbe es unbegrenzte Mengen davon, sagen Wissenschaftler beim Amerikanischen Roten Kreuz, könnte man ihn präventiv verschreiben und Blutern ein normales Leben ermöglichen. Dazu besteht jetzt Hoffnung: Die holländische Firma Pharming arbeitet daran, Faktor VIII aus der Milch transgener Kühe zu gewinnen. 2001 will das niederländische Unternehmen aus Kuhmilch gewonnenes Laktoferin auf den Markt bringen: ein Abwehrprotein, das – ins Krankenhausessen gemischt – hartnäckige Entzündungen heilen soll. Auch die schottische Firma PPL Therapeutics sowie Genzyme experimentieren mit spezialisierten Immun-Eiweißstoffen, die künftig eine Alternative zu herkömmlichen Antibiotika bieten könnten. Ganz und gar Unpharmazeutisches hat Nexia Biotechnologies in der Nähe von Montreal im Sinn. Das kanadische Unternehmen züchtet Ziegen, denen ein Spinnen-Gen eingepflanzt wurde. Die Milch der Tiere enthält Spinnenseide. Aus den ebenso leichten wie hoch belastbaren Eiweißfäden – Produktname: „ BioSteel” – sollen kugelsichere Westen gefertigt werden.
Kompakt „Transgenen” Tieren wurde per Gentechnik fremde Erbinformation eingepflanzt. Als Folge davon produzieren sie – meist in der Milch – neue Eiweißmoleküle, etwa Pharma-Wirkstoffe. Die Markteinführung der ersten so gewonnenen Produkte steht bevor.
Ian WILMUT:Zukunftstrend- Transgen und Kloniert
Ian Wilmut wurde als „Schöpfer” des ersten geklonten Lebewesens, des Schafs Dolly, weltberühmt. Doch noch vor Dolly hatte er an dem 1990 geborenen Schaf Tracy mitgearbeitet – einem der ersten wirtschaftlich wichtigen transgenen Tiere: In seiner Milch produzierte es den Wirkstoff Alpha-1-Antitrypsin. 1997 betrat der Schotte erneut Neuland – diesmal mit dem Schaf Polly: Es ist sowohl transgen als auch kloniert.
bdw: Sie halten die Klonierung für eine hervorragende Methode, um transgene Tiere herzustellen. Warum?
WILMUT: Die bisherigen Verfahren sind sehr umständlich. Man muß die neuen Gene unter dem Mikroskop in sehr viele befruchtete Eizellen injizieren. Das ist aufwendige Handarbeit und führt nur bei sehr wenigen dieser Eizellen zum gewünschten Ergebnis. Dagegen ist es sehr viel einfacher, Gene in Zellen einzuführen, die in Zellkultur leben. Das gelingt mit einfachen chemischen Tricks. Obendrein kann man in einer Zellkultur sehr leicht feststellen, bei welchen Zellen die genetische Veränderung funktioniert hat.
bdw: Wie entsteht aus diesen Zellen ein vollständiges Tier?
WILMUT: Der nächste Schritt ist eine Klonierung, wie wir sie bei der Entstehung von Dolly vorgenommen haben: Wir transplantieren den Zellkern aus einer der neugeschaffenen transgenen Zellen in eine Eizelle, deren Kern wir vorher entfernt haben. Diesen neuen Embryo kultivieren wir noch eine Woche, um sicherzugehen, daß der Transfer geklappt hat. Dann lassen wir ihn von einem Schaf austragen. Polly ist auf diese Weise entstanden.
bdw: Wie gewinnen Sie die Wirkstoffe, die im Tierkörper produziert werden?
WILMUT: Wir haben unsere transgenen Tiere so konstruiert, daß sie die medizinisch wichtigen Wirkstoffe in die Milch ausscheiden, weil die Substanzen sich sehr leicht daraus isolieren lassen. In Zukunft wollen wir die genetischen Veränderungen gleich in Euterdrüsenzellen vornehmen. Dann können wir schon in der Zellkultur erkennen, ob die Wirkstoffe tatsächlich – wie gewünscht – in die Milch gehen.
bdw: Eignen sich die transgenen Klon-Tiere auch für andere Einsatzgebiete?
WILMUT: Man kann nicht nur neue Gene einbauen, sondern auch Gene ausschalten oder verändern und so „Modelltiere” für menschliche Krankheiten schaffen. Große Tiere wie Schafe haben zum Beispiel sehr ähnliche Lungen wie Menschen. Sie könnten Modelle für die genetisch bedingte Krankheit Mukoviszidose werden, bei der die Lunge geschädigt ist. Solche Experimente kommen für mich aber nur bei Krankheiten in Frage, für die es bereits erfolgversprechende Therapien gibt, die man an den Tieren testen kann.
bdw: Was sind Ihre nächsten Ziele?
WILMUT: Ich interessiere mich besonders für die Gene, die etwas mit dem Rinderwahnsinn BSE zu tun haben. Wir wollen diese Gene bei Schafen und Rindern ausschalten. Wenn das den Tieren nicht schadet, könnten wir damit garantiert BSE-freie Herden herstellen – zum Beispiel für die Herstellung von medizinischer Gelatine oder natürlich von Medikamenten.
Ute Eberle
