Viele medizinische Wirkstoffe sind kleine Moleküle, die recht gut in viele Gewebe des Körpers vordringen können. Doch für eine spezielle Gruppe von Substanzen mit großem Potenzial in Medizin und Forschung gilt das nicht: Protein-Wirkstoffe sind vergleichsweise sperrige Gebilde. Ihre Größe erschwert den Transport zu den Zielzellen und -geweben im Körper und bestimmte Barrieren – wie die Blut-Hirn-Schranke – können sie überhaupt nicht überwinden. Außerdem werden sie oft schon vom Immunsystem abgebaut, bevor sie ihre Ziele erreichen. Derzeit arbeiten verschiedene Forschergruppen an unterschiedlichen Lösungsstrategien dieses Problems.
Das Team um Shahar Bracha von der Tel Aviv University ist nun auf die Idee gekommen, die „penetranten“ Fähigkeiten eines berüchtigten Parasiten zu nutzen: Toxoplasma gondii kann auf natürliche Weise vom Darm zum zentralen Nervensystem einiger Säugetiere einschließlich des Menschen wandern. Es ist bekannt, dass er dort dann bestimmte Proteine an Nervenzellen abgeben kann, um diese zu beeinflussen. Dazu nutzt er zwei sogenannte sekretorische Organellen seines einzelligen Körpers: Durch diese sogenannten Rhoptrien überträgt er Protein-Wirkstoffe durch einen Injektionsprozess in die Wirtszellen. Die sogenannten dichten Granula verströmen ihre Wirkstoffladung hingegen, nachdem der Parasit in eine Wirtszelle eingedrungen ist.
Raffiniert umprogrammiert
Um sich dieses System nutzbar machen zu können, haben die Forschenden Toxoplasma gondii nun gentechnisch verändert, sodass er in seinen sekretorischen Organellen spezielle Substanzen bildet. Die genetischen Konstruktionen bestanden dabei aus einem Aktivierungselement gefolgt vom Code einer natürlicherweise in den Organellen gebildeten Substanz. Daran wurden dann genetische Bauanweisungen für verschiedene Proteine gekoppelt, die Potenzial bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen beim Menschen besitzen. Zusätzlich wurde noch ein Reporter-Gen in die Konstrukte integriert, das eine Überprüfung der Proteinbildung sowie eine Lokalisierung der Produkte ermöglichte.
So zeigte sich: Die Fusionsproteine wurden tatsächlich erfolgreich in den transformierten Toxoplasma-gondii-Zellen gebildet und je nach Art der jeweiligen genetischen Konstruktion in die beiden unterschiedlichen sekretorischen Organellen eingelagert. Anschließend führten die Forschenden dann Experimente durch, um auszuloten, inwieweit die Einzeller ihre Fracht tatsächlich auch an Zielzellen abgeben. Dazu kamen die gentechnisch veränderten Linien der Toxoplasmen zunächst an Nervenzellen in Zellkultur zum Einsatz und dann auch an menschlichen Gehirn-Organoiden. Dabei handelt es sich um im Labor gezüchtete Gebilde aus Nervengewebe, die als Modell für das Gehirn genutzt werden.
