Bakterien haben vielfältige Taktiken entwickelt, um Proteine in die Zellen ihrer Wirte zu befördern. Bakterien der Gattung Photorhabdus nutzen dazu ein sogenanntes extrazelluläres kontraktiles Injektionssystem (eCIS). Dabei handelt es sich um eine Art Nano-Spritzen, die mit einem Gift beladen sind und von den Bakterien in ihre Umgebung freigesetzt werden. Treffen die kleinen Gifttransporter auf ihr Ziel – im Fall von Photorhabdus sind das die Zellen von Insekten – binden sie an bestimmte Oberflächenstrukturen und injizieren ihre Fracht in die Zelle. Die befallenen Zellen sterben daraufhin ab. Da Photorhabdus auf diese Weise wirkungsvoll Insekten tötet, wird das Bakterium in der Landwirtschaft als natürliches Pestizid eingesetzt.
Injektionssystem für Zellen
Eine Weiterentwicklung des Systems könnte nun womöglich die Medizin revolutionieren. „Der Transport therapeutischer Moleküle ist ein großer Engpass in der Medizin und wir brauchen eine breite Palette von Möglichkeiten, um diese wirksamen neuen Therapien in die richtigen Zellen im Körper zu bringen“, sagt Feng Zhang vom Broad Institute des MIT und Harvard in Cambridge. Das Injektionssystem von Photorhabdus bot ihm, Erstautor Joseph Kreitz und ihrem Team eine vielversprechende Basis. „Indem wir gelernt haben, wie die Natur Proteine transportiert, waren wir in der Lage, eine neue Plattform zu entwickeln, die helfen kann, diese Lücke zu schließen“, so Zhang.
Auf dem Weg zu diesem Ziel analysierte das Forschungsteam das bakterielle Injektionssystem zunächst im Detail – und stieß auf eine nützliche Eigenschaft: Die etwa 100 Nanometer langen, spritzenartigen Konstrukte sind modular aufgebaut. Bei der sogenannten Photorhabdus-Virulenzkassette (PVC) ist eine Schwanzfaser dafür zuständig, spezifische Strukturen auf der Zielzelle zu erkennen und daran zu binden. Die Proteinfracht ist unabhängig von dem genauen Aufbau der Schwanzfaser und befindet sich in einer Röhre innerhalb einer Hülle. Nachdem die Maschine an einer Zelle angedockt hat, zieht sich diese Röhre zusammen und presst dabei ihre Ladung mechanisch ins Innere der Zelle.
Krebszellen in Zellkultur getötet
Mit Hilfe des lernfähigen KI-Systems AlphaFold, das die dreidimensionale Struktur von Proteinen anhand der Aminosäuresequenz vorhersagen kann, entwickelte das Forschungsteam modifizierte Schwanzfasern, die statt Insektenzellen bestimmte Strukturen auf menschlichen Zellen erkennen. „Das ist ein schönes Beispiel dafür, wie Protein-Engineering die biologische Aktivität eines natürlichen Systems verändern kann“, sagt Kreitz. „Unsere Arbeit bestätigt, dass Protein-Engineering ein nützliches Werkzeug im Bioengineering und bei der Entwicklung neuer therapeutischer Systeme ist.“
