Die halbsynthetische Droge Lysergsäurediethylamid, kurz LSD, löst starke Halluzinationen aus und sorgt für veränderte Bewusstseinszustände. Die Wirkung basiert darauf, dass das LSD-Molekül im Gehirn an verschiedene Serotonin-Rezeptoren bindet und diese aktiviert, insbesondere die Rezeptoren 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C. Studien deuten darauf hin, dass LSD das Wachstum und die Verknüpfung von Neuronen anregt und womöglich bei psychiatrischen Erkrankungen helfen könnte. Halluzinogene Effekte sind allerdings bei einer medizinischen Therapie unerwünscht. Zudem birgt LSD Risiken für die Herzgesundheit, da es auch an 5-HT2B-Rezeptoren an den Herzklappen bindet und dort zu Schäden führen kann.
Komplexe Struktur dekonstruiert
Um Wirkstoffe zu entwickeln, die möglichst starke erwünschte und möglichst wenige unerwünschte Effekte hervorrufen, versuchen Forschende üblicherweise, die Molekülstruktur zu modifizieren. Doch das ist bei LSD gar nicht so einfach. Denn der Kern des Moleküls ist komplex aufgebaut und besteht aus vier miteinander verbundenen Ringen, dem sogenannten Ergolin. „Wir kennen die Struktur von LSD schon seit langem, aber die Komplexität seines Kerns hat unsere Möglichkeiten, auf dieser Struktur basierende optimierte Medikamente zu entwickeln, stark eingeschränkt“, erklärt David Olson von der University of California in Davis. „Wenn man nur ein paar Stellen modifizieren kann, sind einem Grenzen gesetzt.“
Aber ist wirklich der gesamte Ergolin-Kern erforderlich, um die LSD-Wirkung zu erzeugen? Um diese Frage zu beantworten, hat Olson gemeinsam mit einem Team um Erstautor Andrian Basargin systematisch bestimmte Teile aus der Vierer-Ring-Struktur entfernt. „Dadurch können wir herausfinden, welche Ringe für welche Wirkungen wichtig sind“, erläutert Olson. Für jedes der neun auf diese Weise erzeugten LSD-Analoga testeten die Forschenden, wie stark es an welche Serotonin-Rezeptoren binden konnte und welche Effekte es hervorrief.
Eigenschaften nach Wahl
Und tatsächlich: „Wir haben festgestellt, dass man, indem man Teile der Molekülstruktur von LSD entfernt, einige Eigenschaften beibehalten und andere eliminieren kann“, berichtet Olson. So identifizierte das Team Strukturen, die unverzichtbar für die halluzinogene Wirkung sind, die vor allem über den 5-HT2A-Rezeptor vermittelt wird. Moleküle ohne diese Strukturen dagegen lösten keine Halluzinationen aus. Manche der erzeugten Analoga verloren zudem die Fähigkeit, an den 5-HT2B-Rezeptor zu binden, der für die unerwünschten Effekte am Herzen verantwortlich ist.
In pharmakologischen Tests erwies sich eines der erzeugten Analoga als besonders vielversprechend: Die Substanz namens UCD0076, die auf zwei der vier Ringe reduziert ist, bindet kaum noch an die Rezeptoren 5-HT2A und 5-HT2B, löst also weder Halluzinationen noch schädliche Auswirkungen aufs Herz aus. Dafür hat sie eine besonders hohe Affinität zum Rezeptor 5-HT2C, der mit positiven therapeutischen Effekten in Verbindung gebracht wird.
LSD-Analogon gegen Psychosen
Erste Tests an Mäusen deuten darauf hin, dass die reduzierte LSD-Variante womöglich Psychosen reduzieren kann. Psychedelische Effekte äußern sich bei Mäusen typischerweise darin, dass die Tiere immer wieder heftig den Kopf schütteln. Nach Verabreichung von UCD0076 trat dieser Effekt jedoch nicht auf, anders als bei nicht modifiziertem LSD. Und nicht nur das: Selbst wenn die Forschenden den Mäusen ein anderes Halluzinogen verabreichten, das Krötengift 5-MeO-DMT, das normalerweise ebenfalls das Kopfschütteln auslöst, blieben die Tiere unter zusätzlichem Einfluss von UCD0076 ruhig. Offenbar unterdrückte die Substanz also erfolgreich die psychedelische Wirkung der anderen Droge.
„Diese Informationen werden die Bemühungen zur Entwicklung von LSD-Analoga mit verbesserten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen erheblich unterstützen“, schreiben die Forschenden. Der 5-HT2C-Rezeptor, der durch die modifizierte LSD-Variante besonders aktiviert wird, könnte unter anderem Wirkungen gegen Schizophrenie, Epilepsie und Substanzmissbrauch vermitteln. „Das ist ein hervorragender Ansatzpunkt für diese Erkrankungen“, sagt Olson.
Quelle: Andrian Basargin (University of California, Davis, USA) et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, doi: 10.1073/pnas.2603412123
