Deutsche Unternehmer wollen mit einer „ natürlichen Gentherapie” Krebs und Viren beseitigen.
„Mit unserer Methode können wir in Zukunft jede Krankheit angehen, die auf überaktiven Genen beruht”, schwärmt Roland Kreutzer. Der Vorstandsvorsitzende von Ribopharma zählt auf: „ Krebs und Viruserkrankungen, aber auch bestimmte Schmerzen und Autoimmunbeschwerden. Die Spezialität der jungen Biotech-Firma aus Kulmbach ist eine Art natürliche Gentherapie”, die RNA-Interferenz (RNAi). Diese Gen-Wehr schlummert seit Urzeiten in allen Zellen des Körpers. Jetzt hetzen die Kulmbacher das Abwehrsystem auf unliebsame Gene.
Der Ansatz hat erst kürzlich die Feuertaufe bestanden. Kreutzers Team schrumpfte mit RNAi Hauttumore von Mäusen. Andere Forscher legten die Gene von Aids- und Hepatitis-C-Viren lahm, schalteten in Menschenzellen verschiedene Krebs-Gene aus oder heilten Mäuse von einer Leberentzündung. Magiern gleich hatten 1998 amerikanische Forscher mit dem neuen Verfahren Gene von Fadenwürmern abgeschaltet, ohne diese Gene direkt anzugreifen. Sie stellten zunächst eine genaue Kopie des Gens her, das sie ausschalten wollten. Als Baumaterial nahmen sie RNA. Diesen Stoff benutzen alle Zellen – von Bakterien bis zu tierischen Körperzellen –, um Gen-Kopien für die Produktion von Eiweißen zu erstellen. Die Kopie der Forscher unterschied sich aber von der üblichen RNA in Zellen: Sie bestand aus zwei umeinander gewundenen Molekülsträngen, die eine Doppelhelix bildeten, ähnlich wie beim Erbmaterial DNA. Zelleigene RNA dagegen, die als Bote für die Eiweißproduktion dient, ist nur aus einem Strang. Die Forscher mischten die doppelsträngige RNA ins Futter der Tiere. Mit durchschlagendem Erfolg: Die RNA schaltete präzise jedes ausgewählte Gen im Fadenwurm ab.
Der simple Trick begeisterte die Wissenschaft weltweit: Um damit gefährliche Krebs- und Viren-Gene lahm zu legen, gaben sie RNA-Doppelstränge zu Säugerzellen. Doch das Ergebnis war verheerend: Was im Fadenwurm so einfach funktionierte, löste in den Säugetierzellen tödliche Reaktionen aus. Die Zellen starben einfach ab. Warum, blieb völlig unklar, bis Tom Tuschl vom Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen entschlüsselte, was bei der RNAi in der Zelle geschieht – und eine Methode entwickelte, um die tödliche Zellreaktion zu vermeiden.
Wenn eine doppelsträngige RNA in eine Zelle dringt, gibt es dort Alarm. Denn für die Zelle bedeutet das: Ihr gefährlichster Feind – ein Virus – ist da. Viele Viren speichern ihre Erbinformation nicht in DNA, sondern in RNA – zum Beispiel die Rota-Viren, die bei Kindern heftige Durchfällen auslösen. Viren sind Zellparasiten und missbrauchen die Zellen für ihre Vermehrung. Oft töten sie ihre Opfer dabei. Die Zellen reagieren darum schnell und hart: Ein Kampf-Protein namens Dicer stürzt sich auf jede eingedrungene doppelsträngige RNA und zerschneidet sie in kurze Abschnitte. Ein Zerstörer-Protein namens Risc schnappt sich diese kurze RNA. Risc überprüft, ob es in der Zelle einzelsträngige RNA gibt, die die gleiche Information trägt, wie das kurze Stück, das das Protein zum Vergleich dabei hat. Denn diese RNA muss ebenfalls vom eingedrungen Virus stammen und sofort zerstört werden. So weit der natürliche Ablauf. Wurm- und Pflanzenzellen behandeln künstliche doppelsträngige RNA tatsächlich wie Viren-RNA und zerschreddern sie ohne Probleme. Säugetierzellen sind aber viel empfindlicher. Bei ihnen läuft das Anti-Virus-Programm Amok: Die Zelle fängt an, völlig unspezifisch jede erreichbare RNA zu zerstören. Das ist auf die Dauer für jede Zelle tödlich.
Tuschl fand einen Ausweg aus diesem Dilemma: Er entdeckte, dass die Amok-Reaktion nur durch lange doppelsträngige RNA ausgelöst wird. Gibt man den Zellen jedoch kurze Stücke – etwa so groß, wie sie das Kampfprotein Dicer produziert –, dann passiert keine Katastrophe. Tuschl testete die neue Erkenntnis an menschlichen Zellen in Kulturschalen. Sein Ziel war es, ein bestimmtes Gen auszuschalten, indem man die Zellen dazu bringt, alle RNA zu zerstören, die dieses Gen herstellt. Es wurde ein voller Erfolg. Die kurzen RNA-Doppelstränge setzten das ausgewählte Gen schachmatt, ohne dass die Zellen Schaden nahmen. Viele Forscher begeisterte die Durchschlagskraft: Schon wenige RNA-Moleküle pro Zelle reichten, um die gesamte Boten-RNA eines Gens zu vernichten.
Die Entdeckung hat unter Forschern Goldgräberstimmung ausgelöst. Etwa ein Dutzend Firmen wollen die RNAi-Methode für die Entwicklung neuer Medikamente nutzen. Einige wurden erst in den letzten Monaten eigens für diesen Zweck gegründet. „Noch in diesem Jahr möchten wir die ersten klinischen Versuche mit Patienten beginnen, die an einem Gehirntumor, dem Gliablastom, leiden”, sagt Kreutzer. Das gleiche Ziel hat sich Tuschls Firma Alnylam gesteckt. Der Forscher, der inzwischen in den USA arbeitet, hat sie zusammen mit Forschern aus amerikanischen Forschungsinstituten gegründet. Die Firmen wollen sich die medizinische Nutzung der RNA-Interferenz sichern: „Wir haben rund zwei Dutzend Patente beantragt”, sagt Kreutzer. Das weltweit erste RNAi-Patent hat Ribopharma bereits in der Tasche.
Rembert Elbers vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ist jedoch skeptisch. Die Zulassungsbehörde hat kürzlich eine Arznei gegen Augeninfektionen mit einer der RNA-Interferenz ähnlichen Funktionsweise vom Markt genommen. Vitravene war das erste zugelassene „Anti-Sense-Mittel”. Bei dieser Technologie lagert sich einzelsträngige RNA direkt an die Boten-RNA eines Viren-Gens an: Beide werden zerhackt. In der Praxis funktionierte das aber nicht: „Die Wirkmoleküle sind kaum in die kranken Zellen eingedrungen”, sagt Elbers. Er befürchtet bei der RNAi ähnliche Probleme. Doch möglicherweise hat die Natur vorgesorgt. „Bei der RNAi reichen ein Hunderstel der Moleküle wie bei der Anti-Sense-Technologie, um ein Gen auszuschalten”, sagt Tuschl. Kreutzer hofft zudem, dass die Zellen die RNA-Doppelstränge selbstständig in sich aufnehmen. Bei Fadenwürmern klappt das ja immerhin schon.
Lebensnotwendig, aber langweilig fanden viele Forscher bis vor kurzem die RNA, die kleine Schwester der Erbinformation DNA. Sie schien nichts weiter als der Laufbursche der Zelle zu sein: Im Zellkern werden Kopien von den Genen gemacht, deren Baupläne die Zelle für die Proteinherstellung in diesem Moment braucht. Das Baumaterial der Kopien ist RNA. Die RNA-Kopien verlassen den Zellkern und flitzen zu den Produktionsstätten für Proteine, um dort ihren Bauplan abzuliefern.
Im letzten Jahr wurde RNA plötzlich interessant. Für das Fachblatt „Science” war es der wissenschaftliche Durchbruch des Jahres 2002. Zum einen zeigte sich deutlich, dass die RNA-Interferenz (siehe Text) tatsächlich eine Art Immunsystem der Zelle ist, das sich medizinisch nutzen lässt, und zum anderen, dass die RNA subtil die Machtzentrale der Zelle, die Erbinformation, manipuliert:
• RNA entscheidet, welche Gene abgelesen werden können, indem sie die Verpackung der Erbinformation, das Heterochromatin, organisiert.
• Andere RNA verhindert, dass Gene ihren Platz auf dem Chromosom verlassen – eine lebenswichtige Funktion, denn bei einem „Gen-Sprung” können andere Gene beschädigt werden.
Diese neuen Funktionen werden allerdings von RNA durchgeführt, die viel kleiner ist als die lang bekannten Laufburschen. Sie ist so winzig, dass die Forscher sie bis vor kurzem für uninteressanten Zell-Schrott hielten.
Thomas Willke
