Kollagen ist das häufigste Protein in unserem Körper. Es bildet einen wichtigen Bestandteil unserer Sehnen, Bänder, Knochen und Knorpel sowie unserer Haut. Seine Vorstufe, Prokollagen I (PC1), wird im endoplasmatischen Retikulum unserer Zellen produziert und zu einem Trimer, also einem Molekül aus drei Untereinheiten zusammengebaut. „In vitro bilden diese Kollagentrimere starre Moleküle mit einer Länge von bis zu 400 Nanometern“, erklärt ein Team um Soumya Bhattacharyya vom Barcelona Institut für Wissenschaft und Technologie in Spanien. Bisher ging man davon aus, dass die Kollagenmoleküle auch innerhalb der Zellen in dieser Form vorliegen.
„Diese Annahme stellt allerdings ein großes konzeptionelles Problem dar“, erläutern die Forschenden. „Denn die Vesikel, mit denen Moleküle vom endoplasmatischen Retikulum in andere Teile der Zelle transportiert werden, haben nur einen Durchmesser von etwa 60 bis 90 Nanometern und können daher keine starre Fracht von mehreren hundert Nanometern Länge aufnehmen.“ Wie also schaffen es unsere Zellen, Kollagen anzureichern und zu transportieren?
Unerwartet flüssig
Eine Antwort auf diese Frage fanden Bhattacharyya und seine Kollegen durch Zufall, als sie fibrotische Leberzellen untersuchten, die übermäßig viel Kollagen produzieren. „Als wir die Leberzellproben entnahmen und unter dem Mikroskop untersuchten, fielen mir sofort leuchtende kugelförmige Strukturen auf“, berichtet Bhattacharyya. Am stärksten vertreten waren diese Kügelchen in den Zellen mit der höchsten Kollagenproduktion. Eine nähere Untersuchung ergab, dass es sich um winzige Tröpfchen aus Prokollagen I handelte – und dass diese Moleküle keineswegs fehlgefaltete Proteinklumpen darstellen, sondern offenbar eine korrekte Form, die natürlich in den Zellen vorkommt.
Dieses Ergebnis stellt das bisherige Lehrbuchwissen zu Kollagen auf den Kopf: „Innerhalb einer Zelle sind Kollagene keine starren Moleküle, wie man bisher angenommen hatte“, sagt Bhattacharyyas Kollege Vivek Malhotra. „Sie sind tatsächlich sehr biegsam und nehmen eine flüssige Kondensatform an, ähnlich wie Öl in einem Wassertropfen.“ Ebenso wie Öl in Wasser können sich die einzelnen Kondensattröpfchen aufspalten und wieder vereinen. Zudem sind sie wesentlich flexibler als die langen Fasern, zu denen sich das Kollagen außerhalb der Zellen zusammenlagert.
In diesen menschlichen Leberzellen bildet das Kollagen kleine Tröpfchen, hier sichtbar in hellgrün. Die im linken Bild pink gefärbten TANGO1-Proteine verankern sie an den richtigen Stellen. — © Soumya Bhattacharyya / Centre for Genomic Regulation CC BY-NC-ND
Wie gelangt das Kollagen an seine Wirkorte?
Die Erkenntnisse werfen auch ein neues Licht auf den Transport von Kollagen innerhalb der Zelle. Wie die Forschenden feststellten, sammeln sich die Kondensate an den Ausgängen des Endoplasmatischen Retikulums. Als Ankerpunkt dient ihnen dabei ein Protein namens TANGO1, dem schon früher eine Rolle beim Kollagentransport zugeschrieben wurde. Entfernten Bhattacharyya das TANGO1, bildeten sich zwar weiterhin Kollagentröpfchen, doch diese gelangten nicht mehr zu den Austrittsstellen, sodass die Kollagensekretion zurückging. TANGO1 hat demnach wahrscheinlich die Aufgabe, die Kollagenkondensate an den Punkten zu konzentrieren, an denen sie das Endoplasmatische Retikulum verlassen können.
Wie genau das flüssige Kollagen hinausgelangt, ist noch nicht vollständig geklärt. Das Forschungsteam hält zwei Mechanismen für plausibel: „Stellen Sie sich einen mit Flüssigkeit gefüllten Gummiball mit einer Düse vor. Wenn Sie ihn zusammendrücken, zwingen Sie die Flüssigkeit, aus dieser kleinen Öffnung herauszukommen. Das könnte ein möglicher Mechanismus sein“, sagt Malhotra. „Alternativ wäre denkbar, dass die Flüssigkeit durch Kapillarkräfte austritt, ähnlich wie Nährstoffe in Pflanzen durch Kapillarwirkung gegen die Schwerkraft nach oben fließen.“ In zukünftigen Studien wollen die Forschenden herausfinden, inwieweit diese Hypothesen zutreffen.
Da Kollagen sowohl bei der Wundheilung, als auch bei zahlreichen Krankheiten eine bedeutende Rolle spielt, könnten die Ergebnisse auch für die medizinische Forschung relevant sein. Beispielsweise führt eine übermäßige Kollagensekretion bei Fibrosen zur Bildung von hartem Narbengewebe. Tumore können eine Schutzschicht aus Kollagen nutzen, um sich vor Angriffen durch Medikamente oder das Immunsystem zu schützen. „Man versucht Wege zu finden, diesen Gewebekitt aufzubrechen, und unsere Studie könnte dazu beitragen, diese Strategien voranzutreiben“, sagt Malhotra.
Quelle: Soumya Bhattacharyya (Barcelona Institut für Wissenschaft und Technologie, Spanien) et al., Journal of Cell Biology, doi: 10.1083/jcb.202603129
