Ein Heidelberger Team kann erstmals menschliche Hautstammzellen kultivieren: Solide Grundlagenforschung auf einem Gebiet, wo bislang allzu viel Visionen wucherten.
Text: Karin Hollricher
Das Heil der Medizin von übermorgen sehen viele Forscher und Ärzte in den so genannten Stammzellen: Ersatz für zerstörte Nerven von Querschnittsgelähmten oder Multiple-Sklerose-Patienten, neue Herzmuskelzellen für Infarktgeschädigte, Hautersatz für Menschen mit Verbrennungen – dies alles und mehr hofft man aus den Superzellen züchten zu können.
Schon wurden erste klinische Studien unternommen. Doch deren Resultate sind nicht eindeutig. Allen Heilsversprechen zum Trotz: Das Nachzüchten von neuen Organen und Geweben aus körpereigenen Zellen ist Zukunftsmusik – die Realität heißt: Grundlagenforschung im Labor. Die Forscher sind weit davon entfernt, die Eigenschaften und Eigenheiten von Stammzellen wirklich zu verstehen. Beispielsweise weiß man bis heute nicht, was eine Stammzelle zu einer solchen macht und wie sie sich verhalten wird, wenn man sie aus ihrer natürlichen Umgebung entfernt. Man kann noch nicht einmal eindeutig erkennen, ob man eine Stammzelle vor sich hat.
Mit diesen Schwierigkeiten kämpft auch Petra Boukamp. Die Medizin-Professorin, Leiterin der Abteilung „Genetik der Hautcarcinogenese” am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, arbeitet mit adulten Hautstammzellen des Menschen. „ Adult” heißt: Stammzellen, die in den Organen ausgewachsener Tiere und Menschen für Nachschub an neuen Zellen sorgen. Solche Zellen gibt es im Knochenmark, in der Brustdrüse, im Gehirn – ja vermutlich in jedem Organ. Im Gegensatz zu embryonalen Stammzellen, die man aus befruchteten Eizellen gewinnt, werden für die Arbeit mit adulten Stammzellen keine Embryonen benötigt. Deshalb ist die Gewinnung dieser Zellen ethisch unbedenklich.
Dass es Hautstammzellen gibt, haben Wissenschaftler bereits vor 30 Jahren entdeckt. „Aber obwohl wir die Zellen so lange kennen, wissen wir nicht viel über sie”, sagt Boukamp. „Unser großes Problem war, dass wir in menschlicher Haut diese speziellen und sehr seltenen Zellen noch nicht identifizieren konnten.”
Der Grund dafür: Generell zeichnen sich adulte Stammzellen – im Gegensatz zu differenzierten Zellen – weder durch auffällige äußere Merkmale noch durch besondere Moleküle auf ihrer Oberfläche aus, anhand derer man sie ausfindig machen könnte. Vielmehr führen sie ein Mauerblümchen-Dasein: Sie sind optisch unauffällig und verhalten sich ruhig. Boukamps Ziel ist es, Methoden zu entwickeln, wie man menschliche Hautstammzellen erkennen und kultivieren kann.
Glücklicherweise kann sie auf umfassende Erfahrungen mit Mäusen zurückgreifen. Bereits vor Jahrzehnten haben Forscher eine Methode entwickelt, in der Haut der Nagetiere Stammzellen aufzuspüren. Dazu markiert man Hautzellen zunächst mit radioaktiven Substanzen. Einige Wochen später hat sich bei fast allen Zellen durch deren häufige Teilung die Markierung „ herausverdünnt”. Nur in sehr wenigen Zell-Individuen bleibt die Markierung in der anfänglichen Stärke erhalten.
Diese Zellen wurden entsprechend ihrer Eigenschaft, die Markierung beizubehalten, „label retaining cells” genannt. Heute ist klar, dass dies die Stammzellen sind, aus denen die Tiere ihre Haut regenerieren. Zunächst klingt das paradox: Ausgerechnet Stammzellen, aus denen sich die Haut alle paar Wochen komplett erneuert, sollen sich nur selten teilen?
Tatsächlich bildet eine Hautstammzelle nur alle paar Wochen neue Zellen. Doch wenn sie sich teilt, entstehen dabei zwei Zellen verschiedenen Typs: erstens eine neue Stammzelle, die die alte ersetzt, und zweitens eine schon leicht differenzierte, so genannte Vorläuferzelle. Dies ist eine sehr teilungsaktive, agile Zelle, aus der sich sämtliche neuen Hautzellen entwickeln. Boukamp: „Diese beiden Eigenschaften, Selbsterneuerung und Differenzierung, sind die entscheidenden Merkmale aller Stammzellen.”
Durch die Markierungs-Experimente haben die Wissenschaftler bei Mäusen Hautstammzellen zum einen in den Haarwurzeln (Follikel) geortet, zum anderen in der zwischen den Haarfollikeln liegenden so genannten Interfollikulären Epidermis. Die Erstgenannten sind für kontinuierliche Haarbildung verantwortlich, die Zweitgenannte für die Regeneration der Epidermis. Ist das beim Menschen auch so?
„Im Prinzip ja – aber leider können wir nicht alle Erkenntnisse von der Maus direkt auf den Menschen übertragen, denn Maushaut und Menschenhaut unterscheiden sich gewaltig”, bedauert Boukamp. Die Haut der haarigen Nagetiere besteht nämlich aus nur zwei Zellschichten und vielen Haarfollikeln, menschliche Haut hingegen hat wenig Follikel, aber viele Zellschichten.
Hinzu kommt das Problem: Eine Markierung der Stammzellen mit radioaktiven Substanzen in Menschen ist aus ethischen Gründen ausgeschlossen. Daher weiß man bis heute herzlich wenig über menschliche Hautstammzellen. Die meisten Gruppen arbeiten immer noch mit Mäusen oder versuchen – wie das Team um Petra Boukamp –, Kulturbedingungen zu finden, unter denen die Zellen für längere Zeit überleben können.
Dank einer längerfristigen Förderung durch die Landesstiftung Baden-Württemberg konnte die Heidelbergerin vor zwei Jahren mit diesen grundlegenden Arbeiten beginnen – und sie ist erfolgreich: Mit ihren Mitarbeitern ist es ihr gelungen, ein Hautmodell zu nutzen und es so zu manipulieren, dass menschliche Hautstammzellen über drei Monate lang am Leben erhalten werden können. Über die entscheidenden experimentellen Tricks und Kniffe möchte sie noch nicht sprechen, denn sie hat einen Patentantrag gestellt.
„Unser Modell versetzt uns in die Lage, Label-retaining-Tests mit markierten Substanzen an menschlichen Zellen zu machen”, erklärt Boukamp. „Der Landesstiftung gebührt für die Finanzierung unseres Projekts ein großes Lob. Keine andere Organisation hätte ein solches Projekt unterstützt, das viel Zeit und wirklich grundlegende Laborarbeit kostet, aber zunächst keine verwertbaren – sprich publizierbaren – Ergebnisse abwirft.”
Jetzt schaut die Forscherin gespannt und optimistisch in die Zukunft: „Endlich können wir humane Hautstammzellen untersuchen.” Als erstes will sie nach Oberflächenmolekülen suchen, die diese Zellen von ihrer Umgebung – nämlich von den aus Stammzellen entstandenen, bereits weiterentwickelten Vorläuferzellen – unterscheiden. Boukamp nimmt an, dass in Stammzellen, ihrer besonderen biologischen Rolle entsprechend, Gene aktiv sein sollten, die in anderen Zellen ruhig gestellt sind.
„Solche Gene – beziehungsweise die Eiweißmoleküle, für die sie codieren – brauchen wir, damit wir die Stammzellen einfacher identifizieren können”, erklärt Boukamp. „Hat man einmal stammzellen-spezifische Moleküle, kann man die Zellen nämlich mit Hilfe einer Sortiermaschine von anderen Zellen trennen.” Das klingt einfach, ist aber ein mühseliges Geschäft, mit dem sich viele Stammzellforscher herumplagen. Lediglich Blutstammzellen lassen sich bisher in Reinform aus dem Knochenmark isolieren – aber dazu benötigt man eine Kombination aus mindestens fünf, besser acht oder zehn charakteristischen Markermolekülen.
Angesichts der immensen Schwierigkeiten, mit humanen Hautstammzellen zu arbeiten, ist es erstaunlich, dass bereits etliche wissenschaftliche Publikationen über sie veröffentlicht wurden. Darauf angesprochen, reagiert Boukamp sehr skeptisch: Sie habe einige publizierte Ergebnisse nachgetestet und mehrfach erleben müssen, dass sie andere Resultate bekommen habe. Was sie vermuten lässt, dass viele Forscher gar nicht mit gereinigten Stammzellen gearbeitet haben, sondern mit Populationen von teilungsaktiven Hautzellen.
Diese Hautzell-Populationen haben sicherlich Stammzellen enthalten – aber auch deren Abkömmlinge, die gut wachsenden Vorläuferzellen. „Das ist in vielen Fällen völlig ausreichend, etwa wenn man die Regenerationsfähigkeit der Haut untersuchen will. Es hilft uns aber nicht wirklich, die Stammzellen und deren Eigenschaften besser verstehen zu lernen”, betont die Forscherin.
Wenn es ihr gelingt, Hautstammzellen in Reinkultur zu isolieren, will sie herausfinden, was in diesen Zellen biochemisch und genetisch vor sich geht. Völlig unklar ist beispielsweise, was eine adulte Hautstammzelle eigentlich zu einer solchen macht. Was unterscheidet sie von ihren weiter differenzierten Tochterzellen oder gar von Melanozyten, den Pigmentzellen der Haut?
Wichtig für das Dasein einer Hautstammzelle ist offensichtlich ihr direktes Umfeld. In ihrer natürlichen Umgebung bekommt die Stammzelle anscheinend bestimmte biochemische Signale, ohne die sie nicht überleben kann, und wird über Kontakte zu ihren Nachbarzellen kontrolliert. Wissenschaftler sprechen deshalb, in Analogie zur Ökologie, von „Stammzell-Nischen”.
Fragt man die Wissenschaftlerin, ob und wie man Hautstammzellen medizinisch einsetzen könnte, erntet man zurückhaltende Antworten. „Natürlich ist es sehr sexy, über Anwendungen und klinische Studien mit Stammzellen nachzudenken”, räumt Boukamp ein. „Man weiß aber doch noch viel zu wenig über diese Zellen. Und ich habe zu viele Publikationen gesehen, die sich bei genauem Hinterfragen der Ergebnisse als zumindest teilweise fragwürdig herausgestellt haben.”
Die Heidelbergerin will keinesfalls zu denjenigen Forschern und Medizinern zählen, die schon heute mit schillernden Visionen für die Stammzellforschung werben. „Die Zeit wird zeigen, inwieweit unsere Wünsche sich verwirklichen – nämlich mit der Stammzelle die ,perfekte Zelle‘ zur Verfügung zu haben, langlebig und in unterschiedlichste Gewebe ausdifferenzierbar.”
Als Hautkrebs-Expertin würde sie sich in diesem Fall wünschen, aus Stammzellen Hauttransplantate entwickeln zu können – etwa für Patienten mit aggressiven Hautkarzinomen, den Basaliomen, die sehr invasiv wachsen und dabei viel Gewebe zerstören können. Und sie würde gerne herausfinden, ob Stammzellen bei der Entstehung von Hautkrebs eine Rolle spielen – und wenn ja, welche. Doch das ist nun wirklich Zukunftsmusik. ■
