Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Demenzerkrankung im Alter. Doch trotz jahrzehntelanger Forschungen gibt es noch immer kein Heilmittel. Immer wieder liefern Wirkstoffe, die in Tierversuchen vielversprechend sind, bei klinischen Studien mit Menschen enttäuschende Ergebnisse. Auch die neuen Antikörper-Medikamente gegen Alzheimer können das Fortschreiten der Demenz kaum verlangsamen, haben aber schwere Nebenwirkungen und kommen daher nur für wenige Patienten infrage.
Warum die Alzheimer-Therapie so schwierig ist
Das Problem: Zum einen entwickelt eine Alzheimer-Demenz schleichend: Erste Veränderungen im Gehirn beginnen schon 15 bis 20 Jahre vor den ersten Symptomen. Zum anderen sind die neurophysiologischen Ursachen von Alzheimer extrem komplex und nicht vollständig aufgeklärt. Klar scheint aber, dass zwei fehlgebildete Proteine eine Schlüsselrolle spielen: Den Anfang macht die Anreicherung von Plaques aus Beta-Amyloid-Proteinen im Gehirn. Dazu kommen später Tau-Fibrillen. Diese Proteinfäden bilden im Inneren der Hirnzellen wirre Knäuel, die die Zellen zum Absterben bringen.
Bisher zielten die meisten Alzheimer-Therapien auf eine Beseitigung oder Vermeidung der Amyloid-Plaques, auch die Antikörper-Präparate setzen an diesen Proteinklumpen an. Allerdings zeigt sich, dass dieser Ansatz offenbar nicht ausreicht, um das Fortschreiten von Alzheimer und den Gedächtnisverlust aufzuhalten. „Daher scheinen therapeutische Ansätze nötig, die auf die krankhaften Tau-Proteine abzielen“, erklären Adam Fleisher von Ely Lilly und seine Kollegen.
Die bei Alzheimer gebildeten Tau-Fibrillen lagern sich an den Mikrotubuli der Neuronen an und zerstören sie. Dadurch geht die Hirnzelle zugrunde. — © NIH/ National Institute on Aging
Zwei neue Wirkstoffe gegen Tau-Fibrillen
Für zwei neue Alzheimer-Wirkstoffe, die am Tau-Protein ansetzen, gibt es nun erste Ergebnisse aus klinischen Studien. Das erste Präparat ist Ceperognastat, ein Mittel, das das Enzym O-GlcNAcase (OGA) hemmt. Dieses ist an der Bildung der nicht löslichen, fehlgebildeten Tau-Fibrillen beteiligt. „In Tiermodellen bewirkte dieser Hemmstoff, dass sich mehr korrekt gebildetes Tau bildete. Das verringerte die Ansammlung von Tau-Fibrillen und den Verlust der Neuronen“, berichten Fleisher und sein Team.
Ob Ceperognastat auch beim Menschen wirkt, haben die Forschenden jetzt in einer klinischen Phase-2-Studie getestet. Dafür erhielten 326 Alzheimer-Patienten mit leichter Demenz knapp drei Jahre lang täglich entweder eine Tablette mit 0,75 Milligramm Ceperognastat, mit 3 Milligramm Ceperognastat oder aber mit einem Placebo. Alle Teilnehmenden hatten bereits leichte bis mittelschwere Ansammlungen von Tau-Fibrillen im Gehirn. Die Studie wurde doppelblind durchgeführt: Weder die Patienten noch die Forschenden wussten, wer welches Mittel erhielt.
Ceperognastat: Reduziert Fibrillen, aber nicht den geistigen Abbau
Jetzt gibt es erste Ergebnisse – und sie sind enttäuschend. Zwar verlangsamte sich durch den Wirkstoff Ceperognastat die Zunahme der Tau-Fibrillen im Gehirn der Alzheimer-Patienten. Magnetresonanztomografien ergaben zudem, dass sie im Studienverlauf etwas weniger Hirnvolumen verloren als die Placebo-Gruppe. Doch beim wichtigsten Kriterium, dem Fortschreiten der Demenz, blieb die Wirkung aus.
„Nach 100 Wochen konnten wir keinen klinisch relevanten Nutzen von Ceperognastat gegenüber dem Placebo feststellen“, schreiben Fleisher und sein Team. Die Patienten schnitten bei den kognitiven Tests nicht signifikant unterschiedlich ab: Mit der niedrigen Dosis nahmen ihre Leistungen im Schnitt um 8,39 Punkte ab, mit Placebo um 10,07 Punkte. Überraschend war jedoch das Resultat für die hohe Dosierung des Alzheimer-Mittels: Durch sie verschlechterten sich die geistigen Leistungen der Patienten sogar um 13,27 Punkte - mehr als beim Placebo.
„Zusammengenommen zeigen die Resultate dieser Studie, dass die Hemmung des OGA-Enzyms durch Ceperognastat keine klinisch relevanten Vorteile bei früher symptomatischer Alzheimer-Demenz bringt – auch wenn einige Biomarker anzeigen, dass es Effekte auf das biochemische Ziel gibt“, konstatieren die Forschenden.
Diranersen: Mit einem Antisense-Nukleotid gegen Tau
Auch die klinische Studie eines zweiten Wirkstoffs, Diranersen, erbrachte eher widersprüchliche Ergebnisse. In ihr hatte ein Team um Melanie Schulman von der US-Firma Biogen ein sogenanntes Tau-Antisense-Oligonukleotid (ASO) getestet. Dieser Wirkstoff blockiert die Boten-RNA mit der Bauanleitung für die Tau-Proteine und soll so die Produktion der Tau-Fibrillen verhindern.
In der Phase-2-Studie erhielten gut 10.200 Alzheimer-Patienten über eineinhalb Jahre hinweg alle sechs Monate eine Injektion mit einem Placebo, mit 60 oder 115 Milligramm Diranersen oder alle drei Monate 115 Milligramm des Wirkstoffs. Primäres Ziel war es, die Wirkung der verschiedenen Dosierungen auf den Demenzfortschritt zu testen. Zusätzlich wurden auch hier das Hirnvolumen und Biomarker für Tau-Fibrillen im Gehirn untersucht.
Positive Effekte – aber nur bei der geringsten Dosis
Das Ergebnis: Tatsächlich baute das Präparat Diranersen die Tau-Fibrillen im Gehirn der Alzheimer-Patienten ab. Die Konzentration der Tau-Proteine in der Rückenmarksflüssigkeit nahm gegenüber dem Ausgangszustand um 50 bis 65 Prozent ab und auch Hirnscans bestätigten die Abnahme der krankhaften Neurofibrillen. Noch wichtiger jedoch: Anders als bei Ceperognastat verlangsamte sich mit Diranersen auch der geistige Abbau signifikant – um 26 bis 42 Prozent, wie Schulman und ihr Team berichten.
„Diese Studie liefert uns einen der bisher klarsten Belege dafür, dass es klinisch relevante Vorteile bringen kann, wenn man Tau-Fibrillen bekämpft“, sagt Cath Mummery vom University College London. Allerdings gibt es auch hier einen Haken: Eigentlich hätten höhere Diranersen-Dosen die Demenz stärker bremsen müssen als geringe – doch wie schon bei Ceperognastat war es genau umgekehrt. Das wirft Zweifel am Wirkmechanismus auf.
Ist das Timing falsch?
Was aber bedeutet all dies für die Alzheimer-Therapie? Nach Ansicht von nicht an den Studien beteiligten Alzheimer-Experten sind die Ergebnisse kein kompletter Rückschlag. Denn beide Wirkstoffe demonstrierten, dass man die Ausbreitung der krankhaften Tau-Fibrillen im Gehirn von Alzheimer-Patienten bremsen kann. Doch warum zeigt sich dann nur so wenig Wirkung auf das Fortschreiten der Demenz?
Nach Ansicht des Neurologen Özgür Onur von der Uniklinik Köln könnte das Timing entscheidend sein. „Die Studie zeigt, dass wir die zeitliche Dynamik der Alzheimer-Krankheit noch besser verstehen müssen. Möglicherweise reicht es nicht aus, die Tau-Pathologie erst dann zu beeinflussen, wenn bereits klinische Symptome bestehen“, sagt der Demenzforscher. Denn wenn Tau-Fibrillen im Gehirn präsent sind, hat die Zerstörung der Hirnzellen bereits begonnen. Es könnte daher effektiver sein, solche Mittel schon vor Beginn der Symptome einzusetzen.
Denkbar wäre aber auch, dass erst eine kombinierte Therapie gegen Amyloid- und Tau-Proteine die erhoffte Wirkung zeigt. „Während Amyloid möglichst früh aus dem Gehirn entfernt werden soll, könnte eine anschließende Hemmung der Tau-Ausbreitung die Neurodegeneration zusätzlich hemmen““, erklärt Onur. „Die Herausforderung besteht künftig darin, die richtigen therapeutischen Angriffspunkte mit dem optimalen Zeitpunkt der Behandlung zu verbinden.“
Quelle: Adam Fleisher (Ely Lilly, Indianapolis) et al., JAMA, 2026; doi: 10.1001/jama.2026.12768; Biogen-Mitteilung zu Diranersen; Deutsche Gesellschaft für Neurologie
