Während das biologisch weibliche Geschlecht durch zwei X-Chromosomen gekennzeichnet ist, haben Männer statt des zweiten X-Chromosoms ein Y-Chromosom. Dieses hat im Laufe der Evolution allerdings fast 90 Prozent seiner ursprünglichen Genmenge verloren und ist dadurch nur noch ein Drittel so groß wie sein weibliches Gegenstück. Die wenigen noch auf dem Y-Chromosom erhaltenen Gene regeln vor allem die Spermienproduktion und Geschlechtsentwicklung, der Rest wird von stark variablen Genabschnitten mit größtenteils unbekannter Funktion aufgefüllt. Daraus zogen einige Wissenschaftler sogar den Schluss, dass das Y-Chromosom nicht essenziell ist und eines Tages sogar ganz verschwinden könnte. Auf den ersten Blick wird dies durch eine chromosomale Alterserscheinung bei vielen Männern gestützt: Bei rund 40 Prozent aller 70-jährigen Männer hat ein Teil der Blut- und Körperzellen sein Y-Chromosom verloren – augenscheinlich ohne schwerwiegende Folgen. Doch 2022 stellte sich heraus, dass Männer mit einem erhöhten “Loss of the Y Chromosome” (LOY) ein größeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer und andere altersbedingten Leiden haben.
Krebstumore ohne Y-Chromosom
Ein Team um Hany Abdel-Hafiz vom Cedars–Sinai Medical Center in Los Angeles hat nun untersucht, welche Folgen der Verlust des Y-Chromosoms für Krebs hat. “Ein solcher Verlust wurde bereits in mehreren Krebsarten beobachtet, darunter auch bei 10 bis 40 Prozent der Blasenkrebsfälle”, erklären die Wissenschaftler. “Die klinische und biologische Bedeutung dieses Phänomens ist jedoch unbekannt.” Um mehr darüber herauszufinden, entwickelten sie zunächst ein Verfahren, mit dem sie den Grad des Y-Chromosomenverlusts in Gewebeproben von mehr als 1100 männlichen Blasenkrebspatienten ermitteln konnten. Dafür glichen sie die an der RNA erkennbare Aktivität von 18 Genen des Y-Chromosoms mit Referenzwerten gesunder, intakter Zellen ab. Dann untersuchten sie, ob und wie sich der Verlauf der Krebserkrankung und das Überleben bei Patienten mit vergleichbaren Therapien und Krebsstadien mit und ohne Y-Chromosomenverlust unterschied.
Die Auswertung ergab, dass Patienten mit niedrigem Y-Gehalt in ihrem Blasentumor eine geringere Überlebenschance und eine schlechtere Prognose entwickelten. Ergänzende Analysen auf Basis von genetischen Daten zeigten ähnliches für zwölf weitere Krebsarten. Um herauszufinden, welche biologischen Mechanismen dahinterstehen, führten Abdel-Hafiz und sein Team Versuche mit Mäusen durch. Dafür züchteten sie zunächst Blasenkrebs-Zelllinien und entfernten bei einem Teil der Krebszellen die Y-Chromosomen mithilfe der Genschere Crispr/Cas. Diese Y-positiven und Y-negativen Krebszellen injizierten sie anschließend Mäusen, um das Wachstum der Tumore beobachten zu können. Das Ergebnis: “Wir stellten fest, dass die Y-negativen Tumore eine rund zweifach höhere Wachstumsrate aufwiesen als die Y-positiven Tumore”, berichten die Forscher. Als sie dieses Experiment jedoch mit Mäusen ohne funktionierendes Immunsystem wiederholten, gab es diese Unterschiede nicht: Krebstumore mit und ohne Y-Chromosom wuchsen gleich schnell. “Die Tatsache, dass wir die unterschiedliche Wachstumsrate nur dann gesehen haben, wenn das Immunsystem mit im Spiel war, war ein wichtiger Schlüssel”, erklärt Seniorautor Dan Theodorescu vom Cedars–Sinai Medical Center.
