Während der Embryonalentwicklung bestimmen die Geschlechtschromosomen darüber, ob der Embryo männliche oder weibliche Geschlechtsmerkmale ausbildet. Frauen haben zwei X-Chromosomen haben, Männer ein X- und ein Y-Chromosom. Während das Y-Chromosom in männlichen Fortpflanzungszellen bisherigen Erkenntnissen zufolge lebenslang erhalten bleibt, baut es sich in anderen Körperzellen bei einigen Männern mit zunehmendem Alter ab. Da dabei eine mosaikartige Mischung von Zellen mit und ohne Y-Chromosom entsteht, spricht man von einem mosaikartigen Verlust des Y-Chromosoms (mLOY, mosaic loss of chromosome Y). Betroffen sind rund 20 Prozent der 60-jährigen und 40 Prozent der 70-jährigen Männer.
Daten von Menschen und Mäusen
„Frühere Forschungen haben gezeigt, dass mLOY bei Männern mit einer erhöhten Sterblichkeit sowie mit verschiedenen Alterserkrankungen verbunden ist, aber eine kausale Beziehung konnte bisher nicht hergestellt werden“, berichtet ein Forschungsteam um Soichi Sano von der University of Virginia School of Medicine in den USA. Um herauszufinden, ob und auf welche Weise der Verlust des Y-Chromosoms sich tatsächlich auf das Sterberisiko von Männern auswirkt, wählten die Forscher einen doppelten Ansatz.
Zum einen manipulierten sie Mäuse genetisch so, dass rund zwei Drittel ihrer Blutstammzellen kein Y-Chromosom trugen – ähnlich wie bei Männern mit mLOY. Die Forscher beobachten, wie lange diese mLOY-Mäuse im Vergleich zur Kontrollgruppe lebten, welche Krankheiten sie bekamen und welche Mechanismen dahintersteckten. Zum anderen glichen sie die Ergebnisse mit Gesundheitsdaten von menschlichen Männern ab. Dazu griffen sie auf die UK-Biobank zurück, einer umfangreichen biomedizinischen Datenbank mit Langzeitdaten von rund 500.000 Teilnehmenden.
Einfluss aufs Immunsystem
Das Ergebnis: Die Mäuse mit mLOY starben durchschnittlich eher und wiesen häufiger Herzerkrankungen sowie eine verminderte Herzfunktion auf. „Die Untersuchung der mLOY-Mäuse zeigte eine verstärkte Vernarbung des Herzens, die als Fibrose bezeichnet wird“, berichtet Co-Autor Lars Forsberg von der Universität Uppsala in Schweden. „Wir sehen, dass mLOY die Fibrose verursacht, die zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führt.“ Auf mechanistischer Ebene stellten die Forscher fest, dass weiße Blutkörperchen, die sogenannten Makrophagen, denen das Y-Chromosom fehlt, im Herz den Wachstumsfaktor TGF-beta1 aktivieren. Dieser Signalstoff ist an Entzündungsreaktionen beteiligt und verursacht, wenn er überaktiv ist, die beobachtete Vernarbung des Herzgewebes.
Die Auswertung der Daten aus der UK-Biobank bestätigte diese Ergebnisse. „Die Daten zeigen, dass Männer mit einem höheren Anteil an weißen Blutkörperchen mit mLOY im Blut ein höheres Risiko haben, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben“, so Forsberg. „Diese Beobachtung deckt sich mit den Ergebnissen aus dem Mausmodell und deutet darauf hin, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat.“
