Bei allen Säugetieren unterscheiden sich Männchen und Weibchen in Bezug auf ihre Geschlechtschromosomen – das gilt auch für uns Menschen. So besitzen Männer ein X- und ein Y-Chromosom, Frauen tragen dagegen zwei X-Chromosomen. Bei ihnen liegen die Gene dieses Chromosoms daher in zweifacher Ausführung vor. Damit sich der Körper trotzdem normal entwickeln kann, schaltet er bei Frauen sehr früh in der Embryonalentwicklung eines der beiden X-Chromosomen ab. Dieses Chromosom bleibt in der Zelle erhalten, seine Gene sind jedoch weitgehend deaktiviert und werden nicht abgelesen. „In der Forschung war jedoch bereits bekannt, dass dieser Mechanismus nicht das gesamte Chromosom betrifft“, erklärt Co-Autor Sven Falk von der Universität Erlangen-Nürnberg. Studien zeigen, dass ein Teil der Gene auf dem eigentlich inaktiven zweiten X-Chromosom dieser “Stummschaltung” entgehen kann. Das führt dazu, dass bestimmte Proteine, die von diesen Genen codiert werden, in den weiblichen Zellen in höherer Konzentration produziert werden als bei Männern.
Hirnorganoide als Testfall
Schon länger vermuten Forschende, dass dieses teilweise Aktivwerden einiger X-Chromosomengene einige gesundheitliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen erklären könnte, beispielsweise warum Frauen länger leben und oft weniger schwer von neurodegenerativen Erkrankungen und neurologischen Entwicklungsstörungen betroffen sind. Allerdings ließ diese partielle Reaktivierung bisher nur schwer nachvollziehen. Zwar kann man dies im Gewebe von Verstorbenen teilweise noch nachweisen, unklar bleibt dabei aber, wann und wie lange diese Gene angeschaltet waren. Die Untersuchung an Tieren ist wiederum nur in Teilen auf den Menschen übertragbar. Deshalb haben nun Falk, Erstautor Marco Bertin von der Universität Mainz und ihre Kollegen einen anderen Ansatz gewählt. Sie nutzten induzierte menschliche Stammzellen, um daraus Hirnorganoide zu züchten. Diese wenige Millimeter großen Gewebestrukturen bilden frühe Schritte der menschlichen Gehirnentwicklung im Labor nach. „Auf diese Weise konnten wir Prozesse untersuchen, die sich beim Menschen anders abspielen als in Tiermodellen“, erklärt Falk.
Für ihre Studie untersuchte das Forschungsteam Hirnorganoide, die die seltene genetisch bedingte Entwicklungsstörung Opitz-BBB/G-Syndrom nachbilden. Dieses äußert sich in einem anomal breiten Augenabstand, oft kombiniert mit einer Lippen- und Gaumenspalte und Fehlbildungen des Kehlkopfs. Auch die geistigen Leistungen sind vermindert. Auslöser ist oft ein Gendefekt bei einem auf dem X-Chromosom liegenden Gen. Ähnlich wie bei anderen auf genetischen Ursachen beruhenden Entwicklungsstörungen sind Frauen von dieser Erkrankung seltener und weniger heftig betroffen. Bertin und seine Kollegen haben mithilfe ihrer Hirnorganoide nun untersucht, welche Unterschiede es bei Hirnorganoiden aus weiblichen und männlichen Zellen gibt und welche Rolle eine Reaktivierung der Gene des zweiten X-Chromosoms dabei spielt. Es zeigte sich: Die Krankheitsanzeichen dieser Entwicklungsstörungen waren im weiblichen Gehirngewebe deutlich weniger stark. “Hirnorganoide aus den Stammzellen eines männlichen Spenders zeigten eine dramatische Abnahme der differenzierten Neuronen, begleitet von einem verzögerten Zellzyklus der neuronalen Stammzellen und Vorläuferzellen”, berichten die Forschenden. “Die weiblichen Hirnorganoide mit der gleichen Mutation zeigten dagegen einen deutlich milderen Verlauf.”
