Als vor 30 Jahren, im November 1990, die erste menschliche Patientin eine Gentherapie erhielt, waren die Erwartungen hoch: Intaktes Erbgut, eingeschleust mit Hilfe von Adenoviren, sollte die damals vierjährige Ashanti deSilva dauerhaft von ihrer angeborenen Immunschwäche heilen. Trotz anfänglicher Erfolgsmeldungen verging die Euphorie schnell. Nach und nach verschwand das eingefügte Erbgut wieder aus den Zellen des Mädchens, die Wirkung ließ nach. Andere Kinder erkrankten in Folge von Gentherapien an Leukämie – ein Zeichen, dass die Reparatur-Gene an falsche Stellen im Erbgut eingefügt worden waren. Obwohl inzwischen mehrere Gentherapien für Menschen zugelassen sind, bestehen diese Herausforderungen nach wie vor: Das intakte Erbgut soll möglichst dauerhaft in den menschlichen Zellen bleiben, sich aber nicht an unerwünschten Stellen einfügen.
Blutungsneigung deutlich verringert
Inwieweit das bei der Gentherapie gegen die Bluterkrankheit funktioniert, haben Forscher um Giang Nguyen vom Children’s Hospital of Philadelphia zehn Jahre lang an Hunden erforscht. Die neun Tiere, die an der Studie teilnahmen, litten an Hämophilie A, einer Variante der Bluterkrankheit, bei der der Blutgerinnungsfaktor 8 fehlt. Mit Hilfe von Adeno-assoziierten Viren (AAV) schleusten die Forscher intakte Genvarianten für Faktor 8 in die Leber der Hunde ein.
Und tatsächlich: Bei allen neun Tieren sorgte die Gentherapie für ausreichend hohe Faktor-8-Spiegel. Obwohl sie nur zwischen 1,9 und 11,3 Prozent der für Hunde normalen Menge an Faktor-8 produzierten, verringerte sich ihre Blutungsneigung im Vergleich zu unbehandelten Hunden um 97 Prozent, auf weniger als eine spontane Blutung pro Jahr. Das entspricht dem Wert von Menschen mit Bluterkrankheit, die regelmäßig vorbeugend den fehlenden Gerinnungsfaktor gespritzt bekommen. „Unsere Daten zeigen, dass auch niedrige Faktor-8-Spiegel, die durch die Gentherapie erreicht werden, das Erscheinungsbild der Krankheit substanziell verbessern“, so die Forscher.
Langfristige Wirksamkeit
Adeno-assoziierte Viren sind dafür bekannt, dass sie ihr Erbgut nur in seltenen Fällen in die menschliche DNA integrieren. Stattdessen liegt die virale DNA mit den eingeschleusten Genen in der Regel getrennt vom menschlichen Erbgut im Zellkern vor. Das minimiert das Risiko, dass durch fehlerhafte Einfügungen Krebs entsteht, sorgt aber auch dafür, dass das eingefügte Erbgut mit der Zeit wieder aus den menschlichen Zellen verschwinden kann.
Bei den von den von den Forschern beobachteten Hunden blieb die anfängliche Faktor-8-Aktivität aber über die gesamte zehnjährige Studienzeit erhalten. „Das ist die längste Aufrechterhaltung eines therapeutischen Faktor-8-Spiegels, die bisher in Studien mit großen Tieren mit Hämophilie A beobachtet wurde, verbunden mit einer deutlichen Reduktion spontaner Blutungen“, schreiben die Nguyen und Kollegen. Ernsthafte Nebenwirkungen hatte keiner der Hunde. Regelmäßige Überprüfungen der Leberwerte zeigten nur leichte Abweichungen von der Norm.
