Wie gefährlich ist mein Krebs?

Brauche ich eine Chemotherapie? Ist meine Krebs-Erkrankung heilbar? Gen-Tests haben in Experimenten bereits Antworten auf solche quälenden Fragen gegeben. Den Krebs-test hatte Henning Bruch (Name geändert) eigentlich nur zur Bestätigung machen lassen, dass mit seiner Gesundheit „ alles in Ordnung” sei. Doch dann ergab der „PSA-Test” in seiner Blutprobe einen erhöhten Wert des „prostata-spezifischen Antigens” . Wenn die Menge dieses von der Vorsteherdrüse freigesetzten Proteins im Blut ansteigt, kann das ein Hinweis auf Prostatakrebs sein. Die von seinem Arzt empfohlene Entnahme einer Gewebeprobe ließ aus der harmlosen Entscheidung für den Bluttest bitteren Ernst werden: In einer der Proben fanden sich Krebszellen. Nach der Diagnose „Prostatakrebs” begann der 63-Jährige, sich zu informieren. Er erfuhr, dass es zumindest zwei Krebstypen gibt. Viele Prostata-Tumore wachsen so langsam, dass sie den Männern nie gefährlich werden. Diese Tumore braucht man nicht zu behandeln. Am besten wäre sogar, gar nicht erst zu wissen, dass der Krebs da ist. Doch es gibt auch Tumore, die sich zu einer tödlichen Krankheit ausbreiten. Es wäre gut, wenn man diese Variante früh genug durch eine Operation oder Bestrahlung bekämpfen könnte. Henning Bruch musste allerdings erleben, dass ihm kein Arzt sagen konnte, um welche dieser beiden Varianten es sich bei seinem Krebs handelte. Gewebeuntersuchungen geben keine Sicherheit. Urologen raten „aus Vorsicht” meist zu einer radikalen Entfernung der Prostata. Doch die Operation ist riskant: Nach dem Eingriff bleibt ein Teil der Männer impotent und manche sind sogar auf Windeln angewiesen. Falls der Tumor harmlos ist, wäre die Operation ein Fehler, der das Leben des Patienten nicht um einen Tag verlängern würde. Wie sollte sich Henning Bruch entscheiden? Ärzte reden nicht gerne offen darüber – aber die Frage, welchen Patienten man überflüssige Therapien ersparen kann, ist zu einem drängenden Problem der Krebsmedizin geworden. Bei vielen Tumoren sind die Mediziner nicht in der Lage, einem Patienten ausreichend zuverlässig vorherzusagen, wie sich sein Krebs verhalten wird. Bislang neigen Ärzte dazu, aus Unsicherheit fast immer eine aggressive Behandlung zu empfehlen. Die Konsequenz ist, dass allein in Deutschland jedes Jahr Zehntausende von Krebspatienten mit Operationen, Bestrahlungen und Chemotherapien behandelt werden, von denen sie keinen Nutzen haben, aber deren Toxizität, Nebenwirkungen und Komplikationen sie ertragen müssen. Und die können schwerwiegend sein: Chemotherapien und Bestrahlungen lassen bei einem Teil der Patienten nach 10 oder 20 Jahren zum zweiten Mal Krebs entstehen. Außerdem sind die Therapien teuer. „Wir brauchen dringend bessere Methoden, um das Verhalten eines Tumors möglichst zuverlässig vorherzusagen”, sagt Prof. Peter Lichter vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Der Wissenschaftler gehört zu einer weltweiten Allianz von Forschern, die durch die Analyse der Gene, die ein Tumor benutzt, seine Fähigkeiten und Schwächen zu erkennen hoffen. Unter anderem bei Prostata-, Brust-, Darm- und Lungenkrebs sowie bei verschiedenen Bluttumoren haben Forscher bereits durch die Analyse der Gene in den Krebszellen „Persönlichkeits-Profile” der Tumore gefunden, die in ersten Tests tatsächlich die Vorhersage der Heilungschancen zu verbessern scheinen. Von solchen so genannten Gen-Profilen versprechen sich die Forscher nicht nur Hilfe bei der Suche nach den Patienten, denen man überflüssige Therapien ersparen kann. Sie wollen auch bei jenen Patienten, die doch mit einer Chemotherapie behandelt werden sollten, schon vor Beginn der Therapie abschätzen, wie die Erfolgsaussichten sind. „Das Ziel ist, für den einzelnen Patienten eine maßgeschneiderte Therapie zu finden”, sagt Lichter. Doch bislang sind das Hoffnungen. Die Feuertaufe steht den neuen Gen-Tests in den nächsten Jahren erst noch bevor. „Bei allem Optimismus gibt es gute Gründe zur Skepsis”, sagt Peter Lichter: „Wir sind noch nicht so weit, auf der Grundlage der Gen-Profile schon jetzt über Therapien entscheiden zu können.” Die Zurückhaltung hat gute Gründe, denn seit in den siebziger Jahren US-Präsident Richard Nixon den „Krieg gegen den Krebs” erklärt hat, haben Fachleute immer wieder versprochen, dass das genetische Wissen die Krebsmedizin revolutionieren werde. Doch das Bild ist zwiespältig. Auf der einen Seite ist die Erforschung dessen, was in Krebszellen mit dem Erbgut passiert, schnell zum entscheidenden Instrument geworden, um Tumore zu verstehen. Krebszellen sind nach dem heutigen Bild die Nachkommen von Stammzellen, jenen seltenen Multitalenten, die für die Reparatur von Verletzungen und den Ersatz von Gewebe zuständig sind. Die Zellen haben deshalb die Fähigkeit, sich fortlaufend zu teilen. Diese Zellteilung ist durch ein Netz von Genen reguliert: Gene – beziehungsweise deren Produkte, die Proteine – entscheiden, wann die Zellteilung startet und wann sie stoppt. In den letzten 20 Jahren haben die Forscher gelernt, dass Krebs auch eine Krankheit solcher Steuer-Gene ist: Heute kennen sie unter den 30 000 bis 40 000 menschlichen Genen mehr als 100 verschiedene, die in Krebszellen beschädigt oder aus dem Takt geraten sein können. Manchmal hat ein Tumor ein Gen zusammen mit ganzen Erbgut-Passagen völlig verloren, manchmal gibt es nur subtile Veränderungen, die die „falschen” Gene zur falschen Zeit oder in der falschen Zelle aktiv sein lassen und den Krebszellen so neue Fähigkeiten geben. Doch auf der anderen Seite haben die Forscher zu ihrer Enttäuschung lernen müssen, dass die Analyse einzelner Gene nur im Ausnahmefall genügt, um das Verhalten eines Tumors vorherzusagen. So wenig man das Verhalten eines Fischschwarms versteht, wenn man nur einen einzigen Fisch im Aquarium beobachtet, so wenig verrät ein Gen über einen Tumor (siehe Interview mit Ursula Klingmüller „Karriere, Kinder, Krebsforschung”). Freilich haben die Forscher in den letzten zehn Jahren das Handwerkszeug entwickelt, um statt einzelne Gene im Prinzip alle Gene, die ein Tumor benutzt, gleichzeitig beobachten zu können. „ Wir hoffen, dass diese Gen-Profile künftig die Vorhersagen zuverlässiger machen”, sagt Lichter. Zu den ersten Tumoren, bei denen die neue Variante der Gen-Diagnostik auf Praxistauglichkeit getestet wird, gehören derzeit Leukämien, wie die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL). Der Blutkrebs bereitet Medizinern Kopfzerbrechen, weil er sich extrem unterschiedlich verhalten kann: Die CLL ist bei manchen Patienten innerhalb weniger Jahre nach der Diagnose tödlich, wenn sie nicht mit aggressiver Chemotherapie behandelt wird. Bei anderen Patienten wird die Krankheit nur durch Zufall bei einer Blutuntersuchung entdeckt, und viele haben auch ohne weitere Behandlung eine normale Lebenserwartung. „Diesen Patienten wollen wir die belastende und riskante Chemotherapie ersparen”, sagt Dr. Carsten Schwänen von der Universität Ulm. Dabei sollen knapp ein Dutzend Gen-Veränderungen helfen, die in den letzten Jahren bei CLL-Patienten gefunden wurden. Die Ulmer Ärzte um Schwänens Chef Prof. Hartmut Döhner haben bereits eine Studie begonnen, in der sie eine Kombination aus herkömmlichen Prognosefaktoren und Gen-Diagnostik benutzen, um die Patienten in zwei Gruppen einzuteilen. Die Gruppe mit hohem Risiko wird sofort mit einer aggressiven Chemotherapie behandelt, den Patienten mit niedrigem Risiko bleibt sie erst einmal erspart. Allerdings ist die Analyse der Gen-Veränderungen mit herkömmlichen Methoden sehr aufwendig, ein technischer Assistent braucht dazu etwa zwei Wochen. Schwänen hat zusammen mit Lichters Heidelberger Gruppe die Technik der Gen-Analyse bei CLL-Patienten so vereinfacht, miniaturisiert und beschleunigt, dass sie im Prinzip tauglich für den Masseneinsatz wäre. „Wir können jetzt knapp 650 Veränderungen in zwei bis drei Tagen analysieren”, sagt Schwänen. Hinter dem Techniksprung steckt eine Verschmelzung genetischer Methoden mit Feinmechanik, Computer- und Robotertechnik. Herausgekommen ist die „Array-” oder „Matrix”-Technologie – so genannt, weil die Gen-Analyse auf einer Glasplatte von der Größe eines Daumennagels stattfindet, auf der mikroskopisch kleine Tröpfchen fein säuberlich in Reihen und Spalten aufgetragen sind. Jeder dieser Punkte erlaubt es, ein Gen der Tumorzelle zu messen. Die Grenze liegt bei mehreren Zehntausend Genen, das ist deutlich mehr als alle Gene des Menschen zusammen. Die Forscher interessiert dabei die Frage, welche Gene ein Tumor im Vergleich zu normalem Gewebe neu in Betrieb genommen und welche er abgeschaltet hat. Sollte sich bestätigen, dass bei Patienten mit CLL die Gen-Chips tatsächlich bei der Entscheidung für die richtige Therapie helfen, dann wäre der in Ulm und Heidelberg gemeinsam entwickelte „CLL-Chip” bald bereit für den Routineeinsatz. Bei anderen Tumoren sind die Forscher gerade erst dabei, nach charakteristischen Gen-Profilen zu suchen. Allerdings konzentrieren sich die meisten Gruppen nicht wie Lichter und seine Kollegen bei der CLL auf relativ grobe Veränderungen des Erbguts, sondern auf feinere Verschiebungen in der Aktivität der Gene. Denn es gibt viele Beispiele, dass Krebszellen Gene abgeschaltet und andere in Betrieb genommen haben, ohne dass das am Erbgut erkennbar ist. An solche Untersuchungen der Aktivität können die Gen-Tests allerdings sehr leicht angepasst werden. Das größere Problem ist, dass sich die Aktivität von Genen nur dann zuverlässig messen lässt, wenn Krebsgewebe sofort nach der Entnahme schockgefroren wird. Doch das ist im Klinikalltag bislang nicht üblich. Weltweit gibt es deshalb nur wenige Forschergruppen, die auf geeignetes Tumorgewebe zurückgreifen können. Eine dieser Gruppen arbeitet am Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam. Dort haben sich Forscher um Laura van’t Veer, Emiel Rutgers und René Bernards auf Brustkrebs spezialisiert. Bereits im Januar 2002 haben die Holländer zusammen mit US-Kollegen in der Fachzeitschrift „nature” einen Satz von 70 Genen beschrieben, der schon bei der Diagnose besser als herkömmliche Kriterien die Einordnung der Patientinnen in Gruppen mit guter und schlechter Prognose erlaubt. Bei 15 von 100 Patientinnen, die laut Gen-Profil eine gute Prognose hatten, sind im Laufe von zehn Jahren doch Metastasen aufgetreten, 5 sind an ihrem Tumor gestorben. Das ist indes deutlich besser als bei den Frauen mit schlechter Prognose: Von 100 dieser Patientinnen hatten 50 einen Rückfall, 45 sind gestorben. Auch wenn das frühe Erkennen solcher Unterschiede vielversprechend ist, „muss die Aussagekraft des Gen-Profils erst noch in großen Studien belegt werden”, sagt Emiel Rutgers. Derzeit bereitet die Gruppe eine Studie an 5000 Frauen vor, die prüfen soll, ob die Analyse der 70 Gene tatsächlich „einer Gruppe von Frauen die Chemotherapie ersparen kann, ohne die Heilungschancen zu verschlechtern”, wie Rutgers hofft. Teilnehmen sollen Patientinnen, deren Brustkrebs noch nicht auf benachbartes Gewebe oder Lymphknoten übergegriffen hat. Die Heilungschancen für solche Frauen sind allein durch Operation und Bestrahlung ziemlich gut: Sieben von zehn Patientinnen sind noch nach zehn Jahren ohne Rückfall. Aber es lässt sich eben mit heutigen Methoden nicht sicher vorhersagen, welche Patientinnen das sind. Die Folge ist, dass neun von zehn Patientinnen zusätzlich mit einer Hormon- oder Chemotherapie behandelt werden. „Das steigert zwar die Heilungschancen von etwa 70 auf 80 Prozent”, sagt der Gynäkologe Dr. Andreas Schneeweiß von der Universität Heidelberg. Doch für die meisten Patientinnen sei das eine Übertherapie, weil sie auch ohne die zusätzliche Behandlung geheilt worden wären. „ Wenn Gen-Profile die Zahl der unnötig behandelten Patientinnen halbieren könnten, wäre das schon ein enormer Fortschritt”, sagt Schneeweiß. Aus der Bilanz der Brustkrebs-Therapie lässt sich noch eine zweite Schlussfolgerung ziehen. Denn von den drei der zehn Frauen, die durch Operation und Bestrahlung allein nicht geheilt werden können, profitiert nur eine durch eine zusätzliche Hormon- oder Chemotherapie. Schneeweiß hofft, dass Gen-Profile auch helfen, diese Frauen bereits vor der Behandlung erkennen zu können. Die Gruppe um Schneeweiß und seinen Chef Prof. Gunther Bastert versucht deshalb in einer Studie zusammen mit Peter Lichter aus den Gen-Profilen von Brusttumoren herauszulesen, welche Therapien wirken und welche nicht. Ähnliche Projekte laufen in den USA am M. D. Anderson Cancer Center in Houston. Dort haben Forscher ein Gen-Profil identifiziert, das bei drei Viertel der Patientinnen die Reaktion auf eine Chemotherapie richtig vorhersagt. Allerdings muss man davon ausgehen, dass die bislang veröffentlichten Daten nur die Spitze des Eisbergs sind und viele Gen-Profile noch unter Verschluss gehalten werden: Die Daten sind kommerziell so interessant, dass die Forscher vor der Publikation zuerst Patentanträge einreichen. Dabei geht es auch um zukünftige Krebsmedikamente. Denn ein bestimmtes Gen, das immer wieder bei einer Krebsart auftaucht, könnte ein attraktives Ziel für neue Krebstherapien sein. Zwar hat der Konkurrenzkampf um den Markt von morgen bereits begonnen, doch es ist kaum zu erwarten, dass die bislang identifizierten Gen-Profile bereits perfekt sind. Lichter geht davon aus, dass sie eher ein Startpunkt sind und im Laufe der Zeit ständig verfeinert werden müssen. „Wir werden aber nie hundertprozentig zutreffende Prognosen stellen können”, warnt der Biologe. „Ein Rest von Unsicherheit wird bleiben.” Einer der Gründe: Es kann sein, dass in einem Teil eines Tumors bereits eine neue Generation von Krebszellen heranwächst, die ein unterschiedliches Gen-Muster – und damit Verhalten – aufweist als der Haupttumor. Erste Untersuchungen deuten zudem darauf hin, dass einige Tumore bereits lange vor der Diagnose Metastasen abgesiedelt haben, die sich dann nach der Abtrennung im Körper ganz anders entwickeln als der Ursprungstumor. „Da ist noch viel Grundlagenforschung zu leisten”, sagt Lichter. Das verschafft den Krebsmedizinern Zeit, sich für den Fall, dass ihre Prognosen präziser werden, auf einen neuen Umgang mit Krebspatienten einzustellen. Bislang sind viele Patienten hin- und hergerissen zwischen der Hoffnung auf Heilung und der Angst vor einem Rückfall. Wenn die Vorhersagen tatsächlich genauer werden, könnten die Gen-Profile vielen Patienten gute Nachrichten und damit erhebliche Erleichterung bringen. Doch die Kehrseite wird sein, dass die genaueren Prognosen anderen Patienten ein Stück Hoffnung rauben werden. Sie werden Jahre früher als bisher mit dem Wissen konfrontiert, dass ihr Krebs höchstwahrscheinlich unheilbar ist. Bislang betreffen diese Konsequenzen nur jene kleine Minderheit der Patienten, die an den Gen-Profil-Studien teilnehmen. Die große Mehrheit muss vorerst weiterhin mit der Unsicherheit zurechtkommen – und eigene Entscheidungen treffen. ■ KLAUS KOCH ist Diplom-Biologe und freier Wissenschaftsjournalist in Brühl bei Köln. Krebsforschung gehört zu seinen Schwerpunktthemen. Klaus Koch Ohne Titel Um herauszufinden, welche Gene ein Tumor benutzt, untersuchen Forscher das chemische Verhalten des Erbguts. Die DNA, so das Chemikerkürzel für die Erbsubstanz, bildet lange Fadenmoleküle, die ganz ähnlich einem Reißverschluss aus zwei parallel verlaufenden, miteinander locker verzahnten Strängen bestehen. Ein Unterschied zum Reißverschluss ist, dass der Erbgutfaden nicht nur einen, sondern vier verschiedene Typen von zueinander passenden „Zähnen” enthält, sodass sich nur zwei Hälften mit passender Zahnfolge zusammenschließen können. Wenn ein Halbstrang in einem Tropfen Flüssigkeit auf einen passenden Partner trifft, heften sich die beiden von selbst zu einem stabilen Doppelstrang zusammen. Die Eigenschaft, dass passende Gen-Abschnitte einander erkennen, wird auch auf den Gen-Chips ausgenutzt. Punkt für Punkt platzieren die Forscher mit Robotorhilfe winzige Tröpfchen auf den Chip, von denen jeder Tausende identische Kopien eines einzigen Gen-Abschnitts enthält. Die Gen-Fragmente kleben fest auf der vorbehandelten Oberfläche. Dann extrahieren die Forscher das Erbgut aus dem Krebsgewebe, zerlegen es in kurze Stücke und markieren es zum Beispiel mit einem roten Farbstoff. Das gefärbte Erbgut vermischen sie mit dem ähnlich aufbereiteten, aber grün markierten Erbgut aus normalem Gewebe. In diesem Gemisch wird der Gen-Chip einige Stunden oder Tage gebadet – lange genug, dass sich die rot und grün gefärbten Gen-Fragmente einen Konkurrenzkampf um die auf dem Chip fest klebenden Fragmente liefern und an die passenden Partner heften können. Wenn schließlich das Gen-Gemisch weggespült wird, bleibt das gefärbte Erbgut nur an den Gen-Tupfern haften. Meist haben rotes Tumor-Erbgut und grünes aus normalem Gewebe zu gleichen Teilen Partner gefunden: Die Flecken zeigen einen Mischton. Doch immer dann, wenn im Tumor ein Gen fehlte, hat das Kontroll-Erbgut mangels Konkurrenz den Gen-Punkt leuchtend grün färben können. Gibt es im Tumor-Erbgut dagegen einen Gen-Überschuss, dann leuchtet der Punkt rot. Die Farbe der winzig kleinen Kleckse lässt sich mit einem Laser weitgehend automatisch erkennen und per Computer auswerten. „Auf diese Weise können wir Tausende von Veränderungen gleichzeitig überprüfen”, sagt Lichter. Ohne Titel · Bei vielen Krebserkrankungen kann man bis heute kaum vorhersagen, wie gefährlich sie sind, und welche Therapien notwendig sind. · Mit modernen DNA-Tests können Forscher Krebs-Profile erstellen, um Aggressivität und Verwundbarkeit eines Tumors zu bestimmen. · Noch sind diese Krebs-Tests im Versuchsstadium.