Weniger vergessen

Bei Lecanemab handelt es sich um Antikörper, die an die Amyloid-beta-Aggregate und die Amyloid-Plaques andocken und diese dadurch für das Immunsystem sichtbar machen. So können die Fresszellen des Immunsystems die Plaques und die Aggregate abbauen. Damit schreitet die Alzheimer-Erkrankung deutlicher langsamer voran. Bereits abgestorbenes Nervengewebe aber lässt sich nicht wiederherstellen. „Heilen“ kann Lecanemab also nicht.

Der Einfluss der Gene

Amyloid-Plaques und die veränderten Tau-Proteine treten bei der Alzheimer-Krankheit also gemeinsam auf. Die genauen Bedingungen für den Start dieser Protein-Fehlfunktionen und damit der Alzheimer-Erkrankung ist aber weiter unklar. Wissenschaftler vermuten, dass genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und altersabhängige Veränderungen zusammenspielen. Eine große Rolle scheint das Gen für das Protein „Apolipoprotein E“ zu spielen. Dieses Protein versorgt die Hirnzellen normalerweise mit Cholesterin für die Zellmembranen und existiert in drei verschiedenen Varianten. Kritisch ist die Variante APOE4, die auffällig oft bei Menschen mit Alzheimer vorkommt. APOE2 hingegen scheint widerstandsfähig gegen Alzheimer zu machen.

Studien haben gezeigt, dass Lecanemab zu Schwellungen, Ödemen, und manchmal auch Blutungen im Gehirn führen kann. Diese können entstehen, weil durch das Herauslösen von Amyloid in den Blutgefäßen Leckagen entstehen, durch die Flüssigkeit oder Blut austritt. In seltenen Fällen kann dies lebensbedrohlich sein. Diese Nebenwirkungen treten verstärkt auf, wenn die Betroffenen zwei Kopien des APOE4-Gens in sich tragen, die sie sowohl vom Vater als auch von der Mutter geerbt haben. Diese Menschen dürfen nicht mit Lecanemab behandelt werden. Von der Behandlung ausgeschlossen sind auch Menschen, die Blutverdünner einnehmen. Da die Patienten während der Behandlung regelmäßig im MRT auf Ödeme untersucht werden, scheiden außerdem Menschen aus, die einen Herzschrittmacher tragen oder Platzangst haben.

Alles in allem ist Lecanemab nur für etwa 10 bis 15 Prozent aller Alzheimer-Patienten geeignet. Dasselbe gilt für das nah verwandte Präparat Donanemab, das bereits in den USA eingesetzt wird. Wundermittel sind diese Medikamente also nicht. Fachleute betrachten sie aber durchaus als Speerspitze einer Reihe weiterer Medikamente, die in den kommenden zehn Jahren auf den Markt kommen könnten.

Infrastruktur für neue Therapie

„Diese neuen Medikamente bringen für die Behandlung der Patienten und die Diagnose einige Herausforderungen mit sich“, sagt Frölich. „So fehlt es bislang in vielen Praxen und Krankenhäusern an der Infrastruktur, aber auch an Expertise für die Behandlung mit Lecanemab oder Donanemab.“ Die Patienten erhalten alle zwei Wochen per Tropf eine Infusion. Dafür müssen Plätze bereitgestellt werden. Hinzu kommen die vielen MRT-Untersuchungen, für die man nicht nur die Geräte, sondern auch Experten benötigt, die Blutungen und Ödeme sicher erkennen. „Wir brauchen Ärzte, die mit den Nebenwirkungen der Medikamente vertraut sind. Meiner Ansicht nach bekommt das Thema Alzheimer in der Gesellschaft und auch bei vielen niedergelassenen Ärzten noch nicht genug Aufmerksamkeit“, sagt Frölich. „Das zeigt sich darin, dass es vielerorts auch bei der Diagnose an Expertise fehlt.“

Die Herausforderung besteht darin, die Alzheimer-Erkrankung möglichst früh zu erkennen. Da Lecanemab und Donanemab die Krankheit nur bremsen, aber nicht aufhalten können, ist es sinnvoll, die Präparate vor allem bei jenen Menschen einzusetzen, die sich am Beginn der Erkrankung befinden – wenn erst ein kleiner Teil des Gehirns beeinträchtigt ist. Die Krankheit möglichst früh zu diagnostizieren, ist allerdings knifflig, weil sich die Alzheimer-Erkrankung schleichend über viele Jahre entwickelt. Wenn die Betroffenen erste Veränderungen wie auffällige Vergesslichkeit bemerken, ist das Nervengewebe bereits geschädigt.

Tests zur Diagnose

Der früheste Zeitpunkt für eine Diagnose ist bislang, wenn Betroffene oder Angehörige erste Veränderungen wie auffällige Vergesslichkeit bemerken. Bei der Diagnose helfen neuropsychologische Tests, zum Beispiel das weltweit genutzte „Montreal Cognitive Assessment“, das man im Internet kostenlos herunterladen kann. Bei diesem Test müssen die Teilnehmer eine Reihe von Aufgaben erledigen – sich etwa mehrere Wörter in der richtigen Reihenfolge merken. Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen (Mild Cognitive Impairment, MCI), wie sie häufig zu Frölich in die Sprechstunde kommen, gelingen viele dieser Aufgaben bereits nicht mehr so gut. Zur besonderen Herausforderung kann für sie zum Beispiel eine Aufgabe wie „Zeichnen Sie ein Zifferblatt und tragen Sie darauf die Uhrzeit 11:20 Uhr ein“ werden.

Da es verschiedene Ursachen für Vergesslichkeit und andere Beeinträchtigungen des Bewusstseins – kognitive Störungen – gibt, kommt es darauf an, Alzheimer nicht nur möglichst früh, sondern auch zuverlässig nachzuweisen. Ergeben die Tests einen Verdacht auf Alzheimer, werden die Patienten am ZI in Mannheim genauer untersucht – etwa in MRTs, in denen die Regionen der Großhirnrinde genau auf Hirnschrumpfung vermessen werden. Darüber hinaus lassen sich im Nervenwasser Fragmente der Amyloid-Plaques und der veränderten Tau-Proteine nachweisen. Nur wenn dieser Nachweis positiv ist, hat die Behandlung mit Lecanemab einen Sinn. In etwa einem Jahr sollen neue hochempfindliche Tests auf den Markt kommen, mit denen man die Fragmente sogar im Blut nachweisen kann. Dann könnte die Nervenwasseruntersuchung entfallen.

Risikoträger früh identifizieren

Doch es bleibt dabei: Die Alzheimer-Krankheit lässt sich heute noch nicht früh genug diagnostizieren. „Dass sich die Krankheit so lange ohne Symptome entwickelt, ist ein Fluch und eine Option zugleich“, sagt Nikolai Axmacher, Leiter des Instituts für kognitive Neurowissenschaft an der Ruhr-Universität Bochum. „Einerseits entwickelt sich die Krankheit schleichend. Sie schädigt das Nervengewebe irreversibel, ohne dass es Symptome gibt. Andererseits bietet das die Chance, die Krankheit künftig schon früh zu behandeln.“ Axmacher arbeitet an Methoden, mit denen sich die „Hochrisikopersonen“ schon viele Jahre vor Ausbruch der Krankheit identifizieren lassen. Dazu gehören vor allem die Träger des APOE4-Gens. „Die Sache ist nur die, dass nicht jeder Mensch mit APOE4 tatsächlich an Alzheimer erkrankt. Das Gen allein hilft uns nicht weiter. Wir brauchen andere Parameter, um besser abschätzen zu können, wer erkranken wird.“

Zu diesem Zweck befasst sich Axmacher mit einer Hirnregion, die bei der Alzheimer-Erkrankung schon früh durch die Tau-Fibrillen geschädigt wird: dem entorhinalen Kortex. Dieser Bereich tief unten im Gehirn verarbeitet räumliche Information bei Körperbewegungen, und zwar in den sogenannten Rasterzellen.

Schon vor mehr als zehn Jahren haben Forscher herausgefunden, dass sich die Aktivität dieser Rasterzellen mit funktioneller MRT (fMRT) indirekt beobachten lässt. Nikolai Axmacher selbst fand 2015 in einer Studie heraus, dass die Rasterzellen bei APOE4-Trägern, die an Alzheimer erkrankt sind, nicht mehr richtig arbeiten. Möglicherweise ein Grund dafür, dass sich die Betroffenen nicht mehr orientieren können. Das brachte Axmacher auf die Idee in einer weiteren Studie bei jungen Erwachsenen mit APOE4 nachzuprüfen, ob ihre Rasterzellen bereits beeinträchtigt sind.

Junge Probanden

Gemeinsam mit seinem damaligen Doktoranden Lukas Kunz rekrutierte er mehr als 500 Studenten. Er analysierte deren Erbgut und lud Personen mit APOE4 und Kontrollpersonen ohne dieses Risikogen ein, an der Studie teilzunehmen. Dann startete er das erste Experiment, ein virtuelles Orientierungsspiel. Dieses Spiel zeigt eine Arena, in der es galt, Gegenstände nacheinander per Tastenklick aufzuheben – und zum Schluss alle wieder an ihren Platz zu legen. Es kam also darauf an, sich die Wege zu merken. Die Ergebnisse erschienen zunächst paradox: Denn die APOE4-Träger schnitten nicht schlechter als die anderen ab. fMRT-Untersuchungen aber zeigten, dass bei den APOE4-Trägern die Aktivität der Rasterzellen gestört war. „Insofern hätte man vielleicht erwarten können, dass die Risikoträger mit APOE4 schlechter abschneiden würden.“

Axmacher und Kunz hatten eine Vermutung: Direkt neben dem entorhinalen Kortex liegt die Hirnregion des Hippocampus, in der ebenfalls räumliche Informationen verarbeitet werden, vor allem bei der Orientierung entlang von Landmarken oder Linien. „Wir dachten uns, dass bei den Risikoträgern möglicherweise der Hippocampus die Arbeit der Rasterzellen übernommen hat, sodass sie genauso gut abschneiden konnten wie die übrigen Studenten“, sagt er.

In einer Folgestudie wiederholten die Forscher das Experiment mit einer etwas anderen Aufgabe. Diesmal ließen sie die Berge im Hintergrund und die Mauer der Arena weg, an denen sich die Studenten hatten orientieren können. Diesmal mussten die Rasterzellen also ohne den Hippocampus zurechtkommen – und prompt schnitten die APOE4-Träger schlechter ab. Sie fanden nicht mehr so zielsicher zu den ursprünglichen Orten zurück. „Unsere aktuellen Studienergebnisse weisen darauf hin, dass bei Risikoträgern tatsächlich schon in jungem Alter eine Fehlfunktion im entorhinalen Kortex vorliegen könnte. Das könnte der erste Schritt für eine Frühdiagnostik sein“, sagt Axmacher. Ob sie zu den APOE4-Trägern zählten oder nicht, erfuhren die Studenten indes nicht. Eine Ethikkommission sprach sich dagegen aus – weil es bislang keine Möglichkeit gibt, den Ausbruch der Krankheit zu verhindern. Daher hatte man die Daten für die Studie anonymisiert.

„Die Orientierungsexperimente sind natürlich noch nicht der Weisheit letzter Schluss, weil wir noch nicht mit Sicherheit sagen können, wer später tatsächlich Alzheimer entwickelt“, sagt Axmacher. „Zudem wird man in Zukunft für eine sichere Vorhersage wahrscheinlich noch weitere Verhaltenstests und auch Biomarker aus dem Blut benötigen.“ Aber ein solcher Ansatz zeige, dass sich bereits durch relativ einfache Tests Veränderungen messen ließen. Um diese Tests möglichst vielen Menschen zur Verfügung zu stellen, arbeitet sein Team an einfacheren und schnelleren Tests, die breiter eingesetzt werden könnten.