„Ob man Spiegelmilch wohl trinken kann?”, fragte sich Alice und verschwand durch den Spiegel im Salon in eine andere Welt. In seinem Buch „Alice im Spiegelland” beschreibt Lewis Carroll die abenteuerlichen Erlebnisse der kleinen Alice in einer Spiegelwelt. „Ob man mit Spiegelmeren wohl Krankheiten heilen kann?”, fragte sich Dr. Sven Klußmann, Biochemiker und einer der Gründer der Noxxon Pharma AG. Spiegelmere sind Spiegelbilder der Nukleinsäuren DNA und RNA. Diese sind für die Arzneimittelforscher interessant, weil sie komplexe dreidimensionale Strukturen bilden. Medikamente zielen meist auf körpereigene Proteine ab, die in fehlerhafter Form, in zu hoher oder zu niedriger Konzentration Krankheiten verursachen. Diese Proteine nennen die Forscher deshalb „Targets”, molekulare Ziele. Die meisten heute verwendeten Wirkstoffe sind kleine Moleküle wie das Penicillin. Sie sind oft nicht besonders wählerisch und legen auch schon mal das falsche Ziel lahm: Nebenwirkungen treten auf. Das ist bei Nukleinsäuren anders. Durch ihre komplexe Struktur binden sie passgenau nur an ein bestimmtes Ziel.
Allerdings lauert im Körper eine riesige Armee von molekularen Scheren, die körperfremde Nukleinsäuren packen, zerschneiden und vernichten. An diesem Punkt schlägt die Stunde der Spiegelmere: Ihnen können die Scheren nichts anhaben, sie sind im Körper stabil. Jetzt hat die junge Berliner Biotechnologie-Firma Noxxon in Zusammenarbeit mit Schering gezeigt, dass Spiegelmere im Tierversuch ein ausgesuchtes Ziel blockieren können und damit als Medikament wirken.
Der Grund für die Stabilität: Nukleinsäuren sind, wie fast alle biologischen Moleküle, „chiral”. Das heißt: Ihr Bild und ihr Spiegelbild sind nicht deckungsgleich. Zum Beispiel ist die rechte Hand das Spiegelbild der linken Hand. „Wenn ich beide Hände mit den Handinnenflächen auf eine Tischplatte lege, stelle ich leicht fest, dass ich eine Hand nicht so über die andere schieben kann, dass beide exakt übereinander liegen”, erläutert Sven Klußmann. Die Hand ist also chiral – und genauso haben chirale Moleküle eine Händigkeit. So sind Aminosäuren und Nukleotide, die Bausteine der Proteine und Nukleinsäuren, entweder rechts- oder links-händig. In der Natur kommt jeweils nur eine Form vor. Molekulare Scheren sind selbst Proteine und damit ebenfalls chiral. Deshalb können sie Spiegelmere nicht packen und zerlegen. „Das ist wie ein Linkshänder, der eine Nagelschere für Rechtshänder in die Hand nimmt. Sie sieht wie eine gewöhnliche Schere aus, trotzdem passt sie irgendwie nicht in seine Hand. Der Linkshänder kann mit ihr nichts anfangen.”
Um die Scheren mit Spiegelbildern auszutricksen, ist ein beträchtlicher Aufwand nötig. So wird das gesamte Spiegelmer-Szenario zum Theaterstück in drei Akten. Hauptdarsteller sind das Zielprotein, die Nukleinsäuren und die jeweiligen Spiegelbilder. „Am besten lässt sich unsere Technologie mit Händen und Handschuhen erklären”, beschreibt Sven Klußmann, „das Zielprotein ist geformt wie eine rechte Hand, die Nukleinsäuren sind die Handschuhe.” Im ersten Akt erzeugen die Forscher im Chemielabor das Spiegelbild eines ausgewählten Ziels. Sie machen aus einer rechten Hand eine linke Hand, das heißt ein Protein aus spiegelbildlichen Aminosäuren. Im zweiten Akt muss ein Handschuh für die linke Hand her. Maßgeschneiderte chemische Handschuhe sind bis heute nur schwierig herzustellen, deshalb beschreiten die Forscher bei Noxxon einen anderen Weg: Sie „ stricken” 1015 – also eine Million Milliarden – verschiedene Handschuhe nach dem Zufallsprinzip aus natürlichen Nukleotiden und suchen mit biochemischen Tricks denjenigen heraus, der am besten auf die linke Hand passt. Im dritten und letzten Akt bauen die Wissenschaftler nach dem Vorbild dieses linken Handschuhs einen rechten Handschuh aus gespiegelten Nukleotiden: das Spiegelmer. Wenn alles geklappt hat, gibt es ein Happyend: Der Spiegelmer-Handschuh passt exakt auf die rechte Hand, das Zielprotein vom Anfang.
Zurück zum zweiten Akt: Hier wird aus vielen Handschuhen der passende für die linke Hand herausgesucht. Aber warum suchen die Forscher nicht gleich nach einem Handschuh für das Originalziel, die rechte Hand, und machen so den zweiten Akt zum ersten und einzigen? Die Antwort: Ein „natürlicher” Handschuh für die rechte Hand würde sofort den Scheren zum Opfer fallen. Es muss also ein Spiegelmer-Handschuh her. Aber das Prinzip „Viele stricken und den Richtigen rausfischen” funktioniert bei Spiegelmeren nicht. Die Wissenschaftler können zwar viele verschiedene Spiegelmer-Handschuhe herstellen und auch den passenden heraussuchen, doch dann kommt ein bisher unüberwindliches Hindernis: Um weiter mit dem gerade gefundenen, passenden Handschuh zu arbeiten, muss er so oft kopiert werden, bis es sehr viele davon gibt. „Hierfür müssen wir auf molekulare Kopierer, so genannte Polymerasen, zurückgreifen”, sagt Sven Klußmann. Die Kopierer können aber genau wie die Scheren keine Spiegelmere oder deren Bausteine erkennen. Um an den passenden Spiegelmer-Handschuh zu kommen, bleibt deshalb nichts anderes übrig, als den langen Umweg über die natürlichen Handschuhe zu gehen und vorher und nachher Zielprotein und Nukleinsäure – Hand und Handschuh – zu spiegeln.
Wie Alice, die in ihrer Spiegelwelt Spiegelbücher und Spiegelinsekten entdeckt, könnten Wissenschaftler in der Welt der Spiegelmere neue Wirkstoffe gegen Krankheiten entdecken, zum Beispiel für die Krebs- oder die Schmerztherapie. Das erste Spiegelmer, so jedenfalls hofft Sven Klußmann, soll Ende nächsten Jahres das klinische Teststadium erreichen.
Renée Dillinger
