Sieg über Rheuma in Reichweite

Eine neue Studie des DRFZ schätzt die Zahl der Menschen in Deutschland mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung aktuell auf 1,8 Millionen Menschen. Damit ist die Zahl der Betroffenen gegenüber der letzten Erhebung von 2017 etwas gestiegen.

Die Steigerung ist nicht verwunderlich angesichts einer generell höheren Lebenserwartung und einer besseren Diagnostik, die Rheumafälle früher aufspürt, sowie verbesserter Behandlungsmethoden, die die Zahl der Todesfälle senkt. Eine Erkrankung älterer Menschen ist Rheuma jedoch nicht. Die Statistiken zeigen, dass es zwei Lebensphasen gibt, in denen die Diagnose besonders häufig erstmals gestellt wird: zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr und ab dem 60. Lebensjahr.

Heutzutage werden entzündliche Rheuma-Erkrankungen in vier größere Gruppen geteilt. Am häufigsten kommen die Gelenkentzündungen vor: die rheumatoide Arthritis und die Spondyloarthritiden. Bei Letzteren ist die Wirbelsäule betroffen. Etwas seltener sind Erkrankungen des Bindegewebes (Kollagenosen) und der Gefäße (Vaskulitiden).

Frauen sind von den meisten Rheumatypen deutlich häufiger betroffen als Männer. Gleichzeitig erhalten sie die richtige Diagnose im Durchschnitt ein Jahr später als Männer. Das liegt daran, dass Rheuma bei Männern und Frauen anders verläuft. Männer haben tendenziell einen schweren Krankheitsverlauf. Frauen schildern dagegen häufiger eine größere Vielfalt an Symptomen, was es den Ärzten erschwert, die Krankheit frühzeitig zu erkennen. Rheumaforscher fordern deshalb, dass die geschlechtsspezifischen Unterschiede schon viel früher in der Diagnostik berücksichtigt werden.

Ursachen und Auslöser

Dass Frauen und Männer anders reagieren, hängt mit dem unterschiedlichen Hormon- und Immunsystem zusammen. Hinzu kommen bei jedem Menschen unterschiedliche epigenetische Faktoren, die die Aktivität der Gene regulieren. Rheuma ist kompliziert, das Immunsystem kann auf ganz unterschiedliche Arten durcheinander geraten. Bei wem und wann Rheuma ausbricht, hat die Wissenschaft noch nicht verstanden. „Es sind ganz viele Faktoren, die da eine Rolle spielen: die Genetik, Umwelteinflüsse, die persönliche Ausstattung des Immunsystems, die Lebensverhältnisse, durchgemachte Infektionen, Stress, teilweise auch die Ernährung“, erklärt Baerwald. „Das kommt alles zusammen, und irgendwann gibt es einen Tropfen, der das Fass zum Überlaufen bringt.“ Was genau am Ende die Ursache der Erkrankung gewesen sei, ließe sich dann oft nicht mehr sagen, so der Arzt.

Eine ältere Studie an niederländischen Blutspendern hat gezeigt, dass schon zehn Jahre vor den ersten Symptomen bestimmte Auffälligkeiten im Blut nachgewiesen werden können, beispielsweise Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA) oder andere Rheumafaktoren. Das Forscherteam hatte bei Rheumakranken, die Blutspender waren, nachträglich ältere Blutproben untersucht, die als Kontrollmaterial aufbewahrt worden waren. ACPA sind typisch für Patienten mit rheumatoider Arthritis, Ärzte finden sie nur sehr selten bei anderen Erkrankungen. Die Antikörper könnten also ein frühes Indiz für die Entwicklung von Rheuma sein. Doch sie eignen sich nur begrenzt für eine exakte Prognose. ACPA kommen nämlich auch bei einem geringen Teil der gesunden Bevölkerung vor. Ebenso ist bekannt, dass viele ältere Menschen teils hohe Konzentrationen von anderen Rheumafaktoren im Blut aufweisen, aber trotzdem keine Symptome zeigen.

Offenbar müssen mehrere Dinge zusammenkommen, damit Rheuma ausbricht. Und auch schon allein beim Blick auf die Zellen des Körpers und das Immunsystem wird deutlich, dass es viele Wege gibt, wie Rheuma entstehen kann. „Bei rheumatischen Erkrankungen verbergen sich hinter den verschiedenen Diagnosen oft ganz unterschiedliche Krankheitsmechanismen“, erklärt Baerwald. Auslöser des Krankheitsgeschehens können beispielsweise verschiedene Typen von Autoantikörpern sein oder ein Überschuss von Botenstoffen (Zytokine), der das Immunsystem zu einer Überreaktion motiviert.

Dieses Wissen um die Details einer Erkrankung eröffnet den Weg zu neuen Therapien. So diffus Rheuma auch erscheinen mag, kaum eine andere Erkrankung hat in den vergangenen 30 Jahren so sehr von der Wissenschaft profitiert. „Seit der Jahrtausendwende haben wir Therapieprinzipien zur Verfügung, die sich an der Krankheitsentstehung, an der molekularen Pathophysiologie, orientieren“, sagt Baerwald.

Wenn Basismedikamente wie Methotrexat nicht wirken, können Ärzte nun auf die neue Medikamentenklasse der Biologika zurückgreifen. Das sind spezielle Proteine (monoklonale Antikörper) oder kleine Moleküle, die mit dem Wissen über den Ablauf der Krankheit auf Zellebene entwickelt wurden. Sie greifen ganz gezielt an einer Stelle in die Kaskade einer überschießenden Autoimmunreaktion ein und können den Entzündungsprozess unterbrechen oder zumindest die Krankheitsaktivität verringern. Biologika sind erst seit Anfang der 2000er-Jahre für die Ärzte verfügbar. „Durch diese neue Therapie hat sich vieles verändert, sie ist ein echter Gamechanger“, sagt Baerwald. Zudem sind viele Biologika nicht nur wirksam, sie sind häufig für die Patienten auch vergleichsweise gut verträglich.

Fortschritte in der Behandlung

Das Konzept der systematischen Behandlung des Rheumas, das sich gezielt an den Mechanismen eines überaktiven Immunsystems orientiert, ist erst etwa 40 Jahre alt. Als Baerwald seine ersten Patienten behandelte, gab es neben entzündungshemmenden Schmerzmitteln wie Ibuprofen und Diclofenac vor allem Kortison als Medikament der Wahl. „Die Entdeckung der Wirkungen von Kortison und seinen Abkömmlingen war eine große Hilfe, weil wir Rheumatologen erstmals gesehen haben, dass wir die Krankheitsaktivität deutlich verringern und den Patienten helfen können“, sagt Baerwald.

Die Euphorie um das neue Wundermittel war groß. Kortison wurde im April 1949 erstmals bei größeren Veranstaltungen in den USA der Fachwelt vorgestellt. Schon ein Jahr später erhielten die drei Entdecker Philipp Hench, Edward Kendall und Tadeusz Reichstein den Medizin-Nobelpreis. Doch die hohen Erwartungen konnte das Medikament nicht immer erfüllen, vor allem nicht bei den chronischen Langzeitpatienten. Zumal es bei längerer Gabe starke Nebenwirkungen erzeugt. Viele Rheumapatienten haben das Medikament mangels Alternativen trotzdem bekommen. Kortison wird heute noch immer bei akuten Entzündungen verwendet.

Mit der Einführung von Methotrexat Ende der 1980er-Jahre begann dagegen ein neues Zeitalter. Die Substanz hemmt das Enzym Dihydrofolatreduktase. Das Enzym ist nicht spezifisch für Rheumaerkrankungen. Aber es kurbelt das Entzündungsgeschehen im Immunsystem an, weil es generell die Bildung neuer Zellen unterstützt. Rein biologisch betrachtet aktiviert das Enzym das Vitamin Folsäure. Methotrexat blockiert den für die Folsäure vorgesehenen Platz im Enzym. Ohne die Aktivierung der Folsäure wachsen Zellen nicht so schnell, weil sie keine RNA bilden können. Ursprünglich wurde Methotrexat seit den 1960er-Jahren in hohen Dosen in der Chemotherapie bei Brustkrebs und Leukämie eingesetzt. Die Rheumatologen erkannten, dass ähnliche Prozesse auch die Überreaktion des Immunsystems bremsen. Dafür reichen schon sehr niedrige Mengen aus. Dank Methotrexat soll Kortison nur noch als Akutmittel in den ersten drei Monaten eingesetzt werden.

„Dieser Erfolg hat die Grundlagenforschung beflügelt. Sie hat fortan noch einmal rasante Fortschritte gemacht, um die Mechanismen im Immunsystem bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu verstehen“, sagt Baerwald. Begonnen hat der Boom der Biologika mit dem Verständnis der Zytokine. Das sind Botenstoffe, die von Immunzellen ausgeschüttet werden und wichtige Aufgaben haben. Einige Zytokine informieren andere Teile des Immunsystems darüber, was sie tun oder lassen sollen. Andere Zytokine treten direkt mit Zellen in Aktion, sie fördern die Produktion bestimmter Substanzen oder verändern die Oberflächen der Zellwände. „Viele dieser Zellhormone wirken pro-inflammatorisch, sie fördern die Entzündung“, so Baerwald. „Wenn man die ausschaltet, ihre Wirkung also eliminiert, sieht man sehr gute Effekte beim Patienten.“

In den vergangenen 20 Jahren sind viele der für Rheumaerkrankungen und andere Störungen des Immunsystems wichtigen Zytokine identifiziert worden: Der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), die Interleukine IL1, IL5, IL6, IL12, IL17A, IL17F und IL23 und die Oberflächenstrukturen von Immunzellen (CD20 und CD152) sind so zum Ziel moderner Medikamente in der Rheumatherapie geworden. Jedes Jahr kommen neue Wirkstoffe auf den Markt: monoklonale Antikörper, die überschüssige Botenstoffe im Blut oder auf den Oberflächen der Zellen abfangen sollen. Die neuen Wirkstoffe sind meistens Spezialisten: Adalimumab, eines der ersten Biologika, bindet beispielsweise TNF-α, dadurch werden weniger Zytokine ausgeschüttet.

Die Entwicklung schreitet immer weiter fort. Inzwischen gibt es Medikamente, die direkt in den Zellen wirken und auf diesem Weg die Signalkette bei Entzündungen unterbrechen. Dazu legen sie die Rezeptoren für die Zytokine auf der Zelloberfläche quasi lahm. Dadurch können die Zytokine zwar an einer Zelle andocken, aber ihre Befehle werden ignoriert. Baricitinib erhielt 2017 als erster der sogenannten JAK-Inhibitoren (Januskinase-Inhibitoren) eine Zulassung für Europa.

Doch trotz aller Fortschritte können längst nicht alle Patienten behandelt werden, denn einige reagieren überhaupt nicht auf Biologika. „Wir haben gelernt, dass die Entzündungsprozesse sehr vielfältigen Einflussfaktoren unterliegen. Manchmal nutzt die Entzündung einen anderen Mechanismus, wenn wir ein Zytokin ausgeschaltet haben“, sagt Baerwald. Leider gebe es noch keine Biomarker, mit deren Hilfe die Ärzte erkennen könnten, ob eine Therapie erfolgreich sein werde. Die Medikamente und ihre Anwendungen seien eben noch sehr neu, und die Rheumatologen müssten noch viel lernen.

Die Ideen der Rheumatologen für neue Therapiemöglichkeiten gehen aber auch über die Biologika hinaus. Jüngere Forschungsergebnisse zeigen, dass das Immunsystem enger mit dem vegetativen Nervensystem verknüpft ist, als bisher bekannt war. Das vegetative Nervensystem reguliert als autonome Einheit im Körper die Abläufe, die der Mensch nicht willentlich steuert: beispielsweise die Atmung, den Herzschlag, den Stoffwechsel und die Schweißbildung. Auch die Zellen des Immunsystems verfügen auf ihrer Oberfläche über Rezeptoren, die sie für die Signale von Botenstoffen des Nervensystems empfänglich machen.

Rheumatische Entzündungen verändern häufig das Zusammenspiel der beiden Hauptakteure des vegetativen Nervensystems, des Parasympathikus und des Sympathikus. Sie geraten aus dem Gleichgewicht, üblicherweise ist die Aktivität des Parasympathikus beim Rheuma-Patienten im Vergleich zum gesunden Menschen verringert. Dieser Teil des Nervensystems dient vor allem der Entspannung, Regeneration und dem Aufbau von Energiereserven.

Vor einigen Jahren begannen erste Studien, mit denen Forschende herausfinden wollen, ob die Stimulation des Parasympathikus mit kurzen elektrischen Reizen positive Auswirkungen auf das Immunsystem hat. „Die ersten Ergebnisse sind ermutigend, dass die Stimulation in Zukunft bei manchen Patienten zur Unterstützung einer Therapie sinnvoll sein könnte“, so Baerwald. Doch noch viele weitere Studien seien nötig, denn der Einfluss von Parasympathikus und Sympathikus auf das Entzündungsgeschehen sei noch viel zu wenig verstanden.

Prävention

Noch besser wäre es, wenn sich Rheuma gar nicht erst entwickeln würde. Für Andrea Rubbert-Roth und viele andere Immunforscher ist das „spannende Zukunftsmusik“. „Die Idee, eine potenziell chronische, lebenslange Erkrankung im ganz frühen Stadium zu diagnostizieren und präventiv zu behandeln hat etwas Faszinierendes“, sagt die Professorin am Kantonsspital St. Gallen. Die Forschenden müssen dabei Risikogruppen finden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit an rheumatoider Arthritis erkranken werden. Sie behandeln einen Teil der Studienteilnehmenden mit Rheumamedikamenten und vergleichen, ob die Erkrankung in dieser Gruppe seltener oder in einer milderen Form ausbricht als bei der Gabe von Placebo. Bei der holländischen Blutspenderstudie mit hohen ACPA-Werten, die mit Methotrexat behandelt wurden, war das Ergebnis noch enttäuschend.

Doch im Jahr 2023 haben zwei europäische Studien auf Fachtagungen für Aufsehen gesorgt. Andrew Cope vom King‘s College in London hat 213 Menschen in eine Studie einbezogen, von denen viele hohe ACPA-Werte und Gelenkschmerzen hatten, die bei einer Ultraschalluntersuchung bestätigt wurden. Ein Teil von ihnen erhielt ein Jahr lang das Biologika Abatacept. In dieser Gruppe entwickelten in diesem Jahr nur sechs Prozent der Teilnehmenden eine rheumatoide Arthritis, in der Placebogruppe waren es 29 Prozent. Dieser Unterschied war ein weiteres Jahr nach Ende der Medikamentengabe noch immer sichtbar: 25 Prozent bei den behandelten Personen gegenüber 37 Prozent bei der Placebo-Gruppe. Eine von Jürgen Rech am Universitätsklinikum Erlangen geführte Studie kam mit etwas anderen Vorgaben zu vergleichbaren Ergebnissen: Hier erhielt ein Teil der Gruppe nur sechs Monate das Medikament, anschließend wurde auch ein Jahr abgewartet. 35 Prozent der Abatacept-Patienten und 57 Prozent der Placebo-Gruppe hatten eine rheumatoide Arthritis entwickelt.

Die gesundheitliche Entwicklung der Studiengruppen soll weiterverfolgt werden. Allerdings werden im Rahmen der Prophylaxe derzeit noch zu viele gesunde Menschen mit Medikamenten behandelt, die auch Nebenwirkungen haben. Deshalb müssen die Forscher die Risikogruppen besser ermitteln, beispielsweise durch Einbeziehung weiterer Blutwerte oder genetischer Faktoren. Dadurch könnte der Vorsorgeeffekt verbessert werden. Andrea Rubbert-Roth ist hoffnungsvoll. „Dann wird es eine interessante Option für diejenigen, die sagen: Ich nehme ein halbes Jahr oder ein Jahr Therapie auf mich und habe damit eine Chance, die Erkrankung nicht zu bekommen,“ sagt die Ärztin. Sie denkt beispielsweise an Familien, in denen Rheuma häufig auftritt. Denn diese Menschen wissen, wie sehr die täglichen Einschränkungen und die lebenslange Therapie den Alltag prägen können.