Präzise Medizin fürs Gehirn

„Das harte Los der Kinder ist nun Geschichte“, sagt Thomas Berger, Neurologe an der Medizinischen Universität Wien. Nusinersen war das erste Medikament, das eine Mutation im SMA-Gen gezielt stumm schaltet. Dabei setzt es nicht am Gen selbst an, sondern blockiert dessen Bauanleitung, die mRNA, auch Boten-Ribonukleinsäure genannt. Für diese gänzlich neue Form der Gentherapie wurde die Arznei gefeiert. Es folgten weitere Medikamente dieser Art.

Doch Nusinersen kostet 300.000 Euro pro Jahr und erkrankter Person. Vor diesem Hintergrund monierte der Leiter der Techniker Krankenkasse Jens Baas 2024, dass sich für Gentherapeutika „ein extrem hohes Preisniveau etabliert hat, teilweise in Millionenhöhe. Diese Preise kann die gesetzliche Krankenversicherung nicht auf Dauer und für immer mehr Menschen bezahlen“.

Hoffnung für ALS-Patienten

Der jüngste Neuzugang in der Neurologie lässt aber hoffen. Tofersen ist seit dem Sommer 2024 gegen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) zugelassen. Es kostet noch immer viel, aber nur noch fünfstellig – obwohl die Entwicklung dieses Medikamentes 30 Jahre verschlungen hat. Zugleich ist Tofersen das erste kurative Medikament gegen ein ALS-Gen namens SOD1. Die Abkürzung SOD steht für Superoxiddismutase. Wie Nusinersen zielt die Arznei auf die entsprechende mRNA. Tofersen kam hierzulande im Rahmen eines Härtefallprogramms – zunächst als nicht zugelassenes Medikament – zum Einsatz. Bis dahin war lediglich klar, dass ein Biomarker für ALS, die Serum-Neurofilament-Leichtketten (NfL), unter der Therapie bei Patientinnen und Patienten deutlich zurückgeht. Aber ob die Arznei den Betroffenen insgesamt hilft, war aufgrund der begrenzten Dauer der klinischen Studie noch offen.

Mittlerweile haben Forschende nachgebessert: In Deutschland behandelten acht Zentren zunächst 16 ALS-Patienten mit Tofersen. Nach durchschnittlich elf Monaten Therapie gingen sie im Januar 2024 an die Öffentlichkeit: Bei sieben Personen konnten sie das Leiden nicht nur aufhalten. Auch die Bewegungsfähigkeiten verbesserten sich nachweislich. Die Betroffenen selbst sahen es sogar noch positiver. 60 Prozent fanden, dass die Gentherapie ihre Hauptbeschwerden gelindert habe. Alle waren mit der Behandlung sehr zufrieden bis zufrieden. Und das, obwohl auch Tofersen per Lumbalpunktion in den Rückenmarkskanal gespritzt werden muss – eine unangenehme Prozedur, die für sich allein schon Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen hervorruft. „Die Gentherapie funktioniert besser, als ich geglaubt habe“, sagt Thomas Meyer, Neurologe und Leiter des ALS-Zentrums der Charité. „Schon wenn wir den Zustand der Betroffenen stabilisieren können, ist das wirklich ein großer Fortschritt.“

Was die langfristigen Nebenwirkungen der Gentherapie angeht, ist es aber noch zu früh für eine Bilanz. „Wir haben in Deutschland im Moment ungefähr 50 Personen mit Tofersen behandelt. Eine Frau entwickelte eine Rückenmarksentzündung, die mit Cortison behandelt werden musste. Anschließend konnte sie die Therapie mit Tofersen aber wieder aufnehmen“, berichtet Meyer. Seine Kollegen um Peter Reilich, Neurologe am Universitätsklinikum München, diskutieren gleichwohl, ob solche Gentherapien generell Immunreaktionen im Nervensystem auslösen können.

Dennoch ist mit Tofersen eine Trendwende in der ALS-Behandlung eingeleitet worden. „Früher hatten die Patientinnen und Patienten Angst davor, eine SOD1-Mutation zu tragen, weil dann immer auch die Frage im Raum stand, ob der Nachwuchs das Risiko für diese schwere Erkrankung geerbt hat. Jetzt hoffen wir, dass sie wenigstens eine SOD1-Mutation haben, damit wir ihnen Hilfe anbieten können. Für die Verwandten ist der Befund allerdings natürlich immer noch belastend“, erzählt Meyer.

Allerdings: Nur rund zwei Prozent aller ALS-Erkrankten, rund 8.000 sind es derzeit in Deutschland, haben eine SOD1-Mutation, die das Nervenleiden verursacht. Für die meisten Betroffenen eignet sich die neue zielgerichtete Arznei folglich nicht.

Bei den anderen kommen teils andere Genmutationen zum Tragen: Die häufigste betrifft das Gen C9orf72, weniger häufig das Gen FUS. Überhaupt wird nur jede zehnte ALS von nur einem Gen bestimmt. Die anderen sind multifaktoriell, ohne dass Forschende die genauen Zusammenhänge und betroffenen Gene immer kennen.

„Ich erwarte in den nächsten Jahren mehr zielgerichtete Therapien“, sagt Meyer. Eine weitere ALS-Gentherapie gegen die FUS-Mutation habe in laufenden klinischen Studien bereits überzeugende Ergebnisse erzielt. Veröffentlicht sind jene allerdings noch nicht. Die FUS-Mutation ist der Hauptgrund, dass das fatale Nervenleiden bereits in jungen Jahren ausbricht – sonst erst im Alter zwischen 50 und 80 Jahren.

Obwohl ALS eine seltene Erkrankung ist, investieren viele Start-ups und Pharmaunternehmen in die Entwicklung von Therapien. „Wir haben allein in den USA über 300 Unternehmen, die daran arbeiten“, weiß Meyer. Der Grund ist, dass das Stadium einer ALS weltweit einheitlich mit Tests etwa zu den Bewegungsfähigkeiten und zum Atemvermögen erfasst wird. Und, so makaber es klingt, gerade weil die Krankheit rasch zum Tod führt – was sie im Übrigen mit etlichen Krebserkrankungen gemeinsam hat – sehen Pharmafirmen in relativ überschaubarer Zeit, ob neue Arzneistoffe helfen oder nicht.

Ungleich schwieriger ist das etwa bei den verbreiteten Demenzen: Ihr Stadium lässt sich viel schwerer und nur in unterschiedlichen Tests messen. Es lässt sich oft auch nicht leicht sagen, ob ein Medikament anschlägt oder nicht. „Aber das Ziel ist ganz klar: diese Ansätze auch in die großen Volkskrankheiten hineinzubringen“, erklärt Thomas Berger, Neurologe an der Medizinischen Universität Wien. So ist eine Mutation im FUS-Gen nicht nur für ALS verantwortlich, sondern auch für eine Form der Demenz. „Und wenn wir uns die Situation beim Schlaganfall anschauen, bekommen die Leute doch gesagt: Wenn Sie übergewichtig sind und rauchen, haben Sie ein erhöhtes Risiko. Aber es gibt natürlich auch genetische Faktoren, die für das Risiko und die Regeneration eine Rolle spielen.“

Chorea Huntington als Herausforderung

Wie steinig die Suche nach zielgerichteten Therapien in der Neurologie allerdings vielfach ist, macht eine andere Krankheit deutlich. Chorea Huntington ist ebenfalls eine schwere neurogenetische Erkrankung, die ab der Lebensmitte ausbricht. Bei diesen Patienten ist das Gen für ein Protein namens Huntingtin verändert. Es ist länger gebaut als üblich, und das hat schwerwiegende Folgen: Arme, Hände und Beine lassen sich immer schlechter koordinieren oder werden reglos. Viele Betroffene entwickeln mit der Zeit auch depressive Züge. Rund 10.000 Erkrankte in Deutschland – und ihre Angehörigen – hoffen inständig auf Heilung.

Viele Unternehmen und Forschende arbeiten an einer zielgerichteten Therapie gegen das erbliche Nervenleiden. „Wenn das gelänge, könnte es dieser Erkrankung den Schrecken nehmen“, sagt Neurologe Björn Falkenburger vom Universitätsklinikum Dresden. Doch was bei der Spinalen Muskelatrophie und bei ALS funktioniert, erweist sich bei Chorea Huntington bisher als noch schwieriger: das Gen zu korrigieren.

Das verdeutlicht die klinische Studie, die am meisten Bewegung ins Feld gebracht hat: die „Generation HD1“-Studie des Pharmagiganten Roche. Mehr als 800 Patienten sollten insgesamt teilnehmen. Es war eine klinische Studie der Phase III – also im besten Fall die entscheidende Studie, die zur Zulassung führt. Doch die Studie musste 2021 abgebrochen werden.

Das Medikament, das den Erkrankten in das Nervenwasser des Rückenmarks gespritzt wurde, heißt Tominersen. Es blockiert das Huntingtin-Gen über die mRNA, sodass es nicht beziehungsweise schlechter abgelesen wird. So entsteht weniger des verlängerten Huntingtin-Proteins, wie Roche nachweisen konnte. Doch zu allseitiger Enttäuschung verschlechterte sich der Zustand der Testpersonen, die Tominersen in der höchsten Dosierung erhielten. Warum, ist bis heute nicht klar.

Wer in die Fachdebatte eintaucht, bekommt eine Ahnung davon, wie viel für eine wirksame Therapie noch fehlt. Strittig ist nämlich, was genau im Huntingtin-Gen eigentlich korrigiert werden muss. Im gesunden Gen wiederholt sich die Abfolge der Bausteine Cytosin, Adenin und Guanin (CAG) bis zu 20-mal. Das krankhafte Huntingtin-Gen häuft im Zuge der fortlaufenden Zellteilungen mehr und mehr CAG-Abfolgen an. Ab 40 Wiederholungen gilt es als sicher, dass die Person erkranken wird, und je mehr CAG-Einheiten direkt aufeinander folgen, desto früher bricht die Krankheit aus.

Ben Kleinstiver und sein Kollege Jong Min Lee vom Center for Genomic Medicine der Harvard Medical School versuchen deshalb derzeit, in den Nervenzellen von Erkrankten im Labor ein CAG gegen ein CAA zu tauschen oder die CAG-Wiederholungssequenz zu kürzen. Sie nutzen dafür die Genschere CRISPR-Cas. Das Start-up Life Edit Therapeutics versucht, das krankhafte Huntingtin-Gen ganz herauszuschneiden. Der Konkurrent Vico wiederum versucht, mit einem DNA-Gegenstück nur den Anfang der verlängerten CAG-Sequenz zu blockieren. Kurzum: Noch weiß niemand genau, wie die Krankheit nachhaltig unterdrückt werden könnte.

Doch die junge Präzisionsmedizin in der Neurologie genießt breite Rückendeckung. „Das liegt daran, dass es Familienkrankheiten sind. Das bedingt einen enormen Zusammenhalt in den betroffenen Kreisen mit der Forschung“, sagt Falkenburger. In beachtlicher Zahl spenden Verstorbene ihre Gehirne, und viele Genträger, auch gesunde Familienmitglieder, melden sich für klinische Studien. Wenigstens die Nachfahren sollen dem Fluch der fatalen Nervenleiden entkommen können. ■