Wenn sich Proteine im Gehirn falsch falten, können sich daraus sogenannte Amyloid-Plaques bilden, also Klumpen aus krankhaft veränderten Proteinen, die die neuronalen Prozesse stören und schließlich zum Tod von Nervenzellen führen. Bei Parkinson sind die Übeltäter fehlgefaltete Varianten des Proteins Alpha-Synuclein, das eigentlich für die Signalübertragung im Gehirn verantwortlich ist. Ursprünglich galten diese Parkinson-typischen Plaques lediglich als störender, aber passiver Abfall des Gehirnstoffwechsels. Neuere Studien haben jedoch nahegelegt, dass die Proteinklumpen auch biologisch aktiv sind und zumindest im Labor verschiedene Substrate abbauen können.
Eingefangen in einer Tasche
Ein Team um Lukas Frey von der ETH Zürich hat nun nachgewiesen, dass dieser Abbau auch das lebenswichtige Energie-Molekül Adenosintriphosphat (ATP) betrifft. „Wir waren erstaunt zu sehen, dass Amyloide, die lange Zeit als träger Abfall galten, aktiv ATP spalten können“, sagt Co-Autorin Pernilla Wittung-Stafshede von der Rice University in Texas. „Das Protein faltet sich um ATP und verwandelt die Plaques in molekulare Maschinen.“
Mit Hilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie deckten die Forschenden auf, welche Prozesse dabei ablaufen. Demnach fangen die Alpha-Synuclein-Amyloide das ATP in einer Art Tasche ein. Ein zuvor loser Teil des Proteins faltet sich dabei über das gebundene ATP. „Dieses Umklappen, also die Bildung eines Deckels ist es, was ein passives Aggregat in eine reaktive enzymähnliche Struktur verwandelt“, erklärt Wittung-Stafshede. Nähere Analysen ergaben, dass die positiv geladene Aminosäure Lysin innerhalb der Bindungstasche des Proteins häufig vorkommt. Sie hält das negativ geladene ATP fest. Anschließend wird das ATP gespalten, sodass es seine Energie freisetzt.
Ansatz für neue Behandlungen?
Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, entfernten die Forschenden die positiven Ladungen in der Bindungstasche, indem sie das positiv geladene Lysin durch die unpolare Aminosäure Alanin ersetzten. Und tatsächlich: Obwohl die so veränderten Proteine weiterhin zu Amyloid-Plaques verklumpten, waren sie nicht mehr in der Lage, ATP zu binden oder abzubauen. Aus Sicht der Forschenden könnten diese Erkenntnisse auf neue Behandlungsmöglichkeiten für Parkinson hindeuten, die darauf abzielen, die Plaques in eine weniger schädliche Form zu überführen.
Ähnlich wie bei anderen neurodegenerativen Krankheiten leiden die Nervenzellen im Gehirn von Parkinson-Patienten typischerweise unter Energiemangel. Die aktuellen Ergebnisse könnten nun zumindest teilweise erklären, wie dieser zustande kommt. Auch wenn die festgestellten ATP-Abbauraten gering sind, könnten sie ausreichen, um einen lokalen Energiemangel zu erzeugen – genug, um unter anderem die Reinigungssysteme des Gehirns lahmzulegen, die eigentlich für den Abbau der Plaques verantwortlich wären. „Dies würde die Amyloide im Wesentlichen für Rettungs- und/oder Abbaumechanismen ‚unsichtbar‘ machen und stellt ein völlig neues chemisches Konzept auf dem Gebiet der Amyloiderkrankungen dar“, schreiben Frey und sein Team.
