Neustart im Gehirn

Ein Helm mit zwei Funktionen

Im Zentrum der Therapie – und mittelfristig der Diagnostik – soll ein „Helm“ stehen, den die Tübinger Forscher derzeit im Verbund mit Kollegen aus Finnland und Italien entwickeln. Er verbindet zwei Methoden: die TMS, durch die sich zielgenau jede Stelle auf der Großhirnrinde erreichen und stimulieren lässt, und die EEG-Messung, die als nahezu präzise Echtzeit-Analyse den momentanen Aktivitätszustand des Gehirns abbildet. „Dank der genauen räumlich-zeitlichen Kopplung von Aktivitätszustand und Stimulation könnten nach einem Schlaganfall Verknüpfungen zwischen Hirnbereichen passgenau effektiv so verändert oder zu einer Reorganisation veranlasst werden, dass Funktionsausfälle wie Lähmungen oder Sprachstörungen mit dieser nicht-invasiven Methode wirksamer als bisher behandelbar sind“, erklärt Ziemann.

In dem trinationalen Projekt konzipieren die finnischen Forscher den Helm mit den integrierten EEG-Elektroden und voraussichtlich circa 50 Magnetspulen. Die Kollegen aus Italien arbeiten an den Algorithmen zur Echtzeitanalyse der Aktivitätszustände im Gehirn. Zentrale Herausforderung ist bei alledem, das Zusammenspiel neuronaler Aktivität in räumlich getrennten, aber vernetzten Regionen des Gehirns abzubilden und anschließend den Transfer in den klinischen Alltag zu schaffen. Derzeit laufen erste Tests, zunächst mit gesunden Probanden. 2023 sollen dann Studien mit Schlaganfall- und später mit Alzheimer-Patienten folgen. Geplant ist die Produktions- und Herstellungsreife des „EEG-TMS-Helms“ für Mitte dieses Jahrzehnts.

Erste Ideen und Gedankenskizzen des kombinierten Helms gehen auf Walter Paulus zurück. Der renommierte Göttinger Neurophysiologe startete im September 2021 erneut ein weltweit beachtetes Projekt, diesmal mit Forschenden aus München, Tschechien, Kanada und der Türkei. „Das Ziel ist, motorische Fehlfunktionen bei Parkinson-Patienten über nicht-invasive Methoden merklich zu verbessern. Zurzeit konzentrieren wir uns auf die Basalganglien und arbeiten dort mit ähnlichen Frequenzen wie bei der Tiefenhirnstimulation“, sagt Paulus. Die unterhalb der Großhirnrinde liegenden Basalganglien sind sowohl an der Regulation motorischer und kognitiver Effekte zentral beteiligt als auch eingebunden in die Verarbeitung von Emotionen, Sexualität und intellektuellen Leistungen. Außerdem formen sich hier viele Persönlichkeitsmerkmale auf Basis der Verarbeitung von Eindrücken. Die Forschenden planen zudem die Kopplung zweier Stimulationsverfahren: von transkraniellem Wechselstrom (tACS, transcranial Alternating Current Stimulation) und niedrig gepulstem Ultraschall – beides hochfrequent.

Niedrig-energetischer Ultraschall wird bislang für Wundheilungsprozesse genutzt. Nach wie vor ist nicht im Detail geklärt, wie die feinen Schwingungen des Ultraschalls die Wundheilung beschleunigen. Die Forschenden hoffen, dass eine technisch gelungene Kombination aus räumlich hochpräzise einsetzbarer Ultraschallstimulation und räumlich weniger präzise einsetzbarer tACS einen deutlichen therapeutischen Effekt hervorruft.

Tiefliegende Regionen erreichen

Lange Zeit ließen sich mit den verschiedenen Stimulationsverfahren nur nahe der inneren Oberfläche des Schädels gelegene Areale ansprechen. Eine gezielte Beeinflussung tiefliegender Regionen des Gehirns – wie es bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung erforderlich ist – schien nicht machbar, da darüber liegende Bereiche des Gehirns gequert und möglicherweise dauerhaft stimuliert würden. Doch nun gelang es fast zeitgleich mehreren Forscherteams weltweit, mithilfe der transkraniellen Wechselstromstimulation spezifisch Gewebeteile auch in der Tiefe des Gehirns zu erreichen und zu aktivieren.

Die Göttinger Forscher und andere nutzten den Effekt, dass Neuronen typischerweise nur auf Impulse niedriger Frequenz reagieren. In Testläufen zunächst an Tieren und bislang wenigen Menschen schickten die Forschenden von zwei Elektrodenpaaren hochfrequente Wechselströme mit geringfügig voneinander abweichender Frequenz (etwa 2010 und 2000 Hertz) ins Gehirn. Wie zu erwarten, kam es beim Queren der oberen Hirnregionen nicht zu einer Reaktion. In der Tiefe des Kopfes jedoch, wo sich die beiden elektrischen Ströme treffen und überlagern, interagieren sie. Dabei entsteht durch Interferenz in einem räumlich eng umgrenzten Sektor – und nur dort – ein elektrisches Feld entsprechend der Differenz beider Impulsgaben. Bei der transkraniellen Wechselstromstimulation ist der Resonanzeffekt, also die Anregung der Neuronen am gewünschten Zielort, am größten bei einem geringen Unterschied der Schwingungsfrequenz von etwa 10 Hertz.

Dieses experimentelle Verfahren an der Schwelle zum klinischen Einsatz verspricht zusätzliche Flexibilität. Denn variiert man Zahl und Position der Elektroden und die von ihnen ausgehenden Frequenzen, lässt sich der Bereich der Überlagerung im Gehirn immer wieder neu bestimmen – und damit eine Hirnregion nach der nächsten stimulieren. Das ist relevant, weil diverse Parkinson-Syndrome und andere Bewegungsstörungen in verschiedenen Hirnregionen verortet sind. Und wenn sich diese variabel anvisieren lassen, öffnet sich ein neues Fenster therapeutischer Optionen.

Auch bei der Behandlung einer Depression als typische Netzwerkerkrankung setzen Mediziner auf mehrere Ansätze: neben der TMS sind das die repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS, transcranial Direct Current Stimulation). Dies trägt dem Erscheinungsbild einer Erkrankung Rechnung, die bei jedem Patienten ein anderes Gesicht zeigt. Depressionserkrankungen berühren zum einen viele Hirnregionen, zum anderen besteht das Gehirn des Menschen aus knapp 100 Milliarden Nervenzellen, von denen jede mit 1000 anderen verknüpft ist – teils über große Distanzen.

„Der Variantenreichtum der Erkrankung bringt es mit sich, dass die Patienten nicht immer die für sie richtige oder bestmögliche Behandlung erfahren“, sagt Frank Padberg von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München. „Und mitunter ist die Krankheitssymptomatik so komplex und schwer zu greifen, dass es erst nach einiger Zeit gelingt, die optimale Therapie zu finden.“ Eine fatale Situation, denn laut Weltgesundheitsorganisation leiden weltweit derzeit etwa 350 Millionen und in Deutschland etwa 4,2 Millionen Menschen an einer Depression: mithin 4,8 Prozent der Welt- und 5,1 Prozent der deutschen Bevölkerung. Abhilfe tut Not, zumal in Deutschland mehr als die Hälfte der Suizide Depressionen zugerechnet werden.

Antidepressive Effekte

Neben zahlreichen, oftmals schon lange wirksamen Behandlungsmöglichkeiten wie Psychotherapie und Medikamente gewinnen aktuell die zwei nicht-invasiven Stimulationsverfahren rTMS und tDCS an Bedeutung. Sie fokussieren auf einen bei Depressionen zentral beteiligten Bereich im Gehirn: den seitlich hinter der Stirn gelegenen dorsolateralen präfrontalen Kortex. Die wiederholte Stimulation im linken Stirnbereich hat nach- weislich einen antidepressiven Effekt.

„Bei den Stimulationsmethoden handelt es sich um zwei völlig verschiedene Prinzipien, neuronale Regelkreise im Gehirn zu modulieren“, sagt Padberg. Die repetitive Transkranielle Magnetstimulation ist seit ein paar Jahren im Einsatz und inzwischen als Therapie von Depressionen anerkannt. Der durch die Magnetspule für Bruchteile von Millisekunden ausgelöste Stromfluss im Hirn ist stark genug, Nervenzellen zu aktivieren – das belegen Reaktionen wie Muskelzuckungen. Während des mehrwöchigen Behandlungszyklus von 20 bis 30 Anwendungen werden die Neuronen in der Hirnrinde mit einer Serie sehr kurzer, starker Magnetfeldimpulse stimuliert.

Bei der transkraniellen Gleichstromstimulation fließt ein schwacher Strom über mindestens zwei an der Kopfoberfläche positionierte Elektroden. Er ist zwar meist nicht stark genug, um eine Reaktion der Neuronen auszulösen, aber er verändert deren Erregbarkeitsschwelle. Nahezu alle Hirnzellen feuern Aktionspotenziale auch im Ruhezustand. Diese Spontanfeuerungsrate wird – je nach Stärke, Dauer und Polarität des verabreichten Stroms – bei Aktivierung angehoben und bei Hemmung gesenkt. Die nach einer meist 20- bis 30-minütigen elektrischen Reizung neu justierten Feuerungsraten können mehrere Stunden Bestand haben.

Therapien in Kombination

Zur bislang weit weniger erforschten tDCS leitet in München Frank Padberg aktuell ein bundesweit angelegtes Verbundprojekt. Wenngleich noch nicht sämtliche Ergebnisse veröffentlicht wurden, ist schon jetzt abzusehen, dass wohl beide Stimulationsverfahren gut verträglich sind. Sie lassen sich laut Padberg außerdem unproblematisch mit Psychotherapie und medikamentöser Behandlung kombinieren. Die Erfahrungen aus der Praxis hinzugenommen, hilft die Gleichstromstimulation eher in Kombination mit Psycho- und Pharmakotherapie, die repetitive Magnetstimulation hingegen kann als Monotherapie bestehen. Für weitere anvisierte Einsatzgebiete wie Migräne oder Demenz muss sich die Methode noch in ergänzenden Studien bewähren.

„Nicht nur bei Depressionen, sondern vor allem bei neurologischen Bewegungsstörungen erfolgt die Kommunikation zwischen verschiedenen motorischen Hirnarealen mangelhaft“, sagt Jens Volkmann, Chef der Neurologie am Universitätsklinikum Würzburg. Für diese Netzwerkerkrankungen stehen nun mehr und mehr Stimulationsverfahren bereit, darunter auch die Tiefe Hirnstimulation (THS) mit implantierbaren Schrittmachersystemen, die durch die gezielte Stimulation von Nervenzellen die motorische Netzwerkaktivität regulieren und damit erfolgreich Symptome von Patienten mit Parkinson, schwerem Alterszittern oder Dystonien lindern können.

Der Closed-Loop-Ansatz

Ärzte und Wissenschaftler setzen ihre Hoffnungen gerade bei diesen Patienten auf den „Closed-Loop“-Ansatz. So erhielten im April 2021 im Universitätsklinikum Würzburg weltweit die ersten beiden Parkinson-Patienten „adaptive Stimulatoren“. Der Name verweist auf das Prinzip: In einem geschlossenen Kreislauf wechselwirken die Endpunkte des Systems miteinander. „Die Elektroden im Gehirn sammeln Informationen und geben diese zur Verarbeitung weiter an das Steuergerät, das meist in der Brust sitzt. Dieses Gerät wiederum erfasst rund um die Uhr die Gehirnsignale und schickt kontinuierlich Impulse an bestimmte Areale im Gehirn“, sagt Neurochirurgin Cordula Matthies, die mit ihrem Team die beiden Eingriffe vornahm.

Das Steuergerät berechnet in Sekundenschnelle den jeweils benötigten Bedarf an elektrischer Aktivität für jedes Zielgebiet im Gehirn und reagiert umgehend. „Jede Elektrode, jeder Ausgang erhält dabei lediglich so viel elektrische Stimulation, wie gerade benötigt wird“, erläutert Andrea Kühn, Leiterin der Sektion Bewegungsstörungen und Neuromodulation an der Charité Berlin. Dies könne sich von Messung zu Messung ändern. Bevor sich ein Symptom wie die Beweglichkeit zu verschlechtern beginnt, steuern die adaptiven Geräte mit elektrischen Impulsen in geeigneter Stärke dagegen. „Der Patient merkt im Optimalfall nichts“, sagt Kühn.

Die Stimulation erfolgt also bedarfsgerecht. Das ist plausibel, denn das Auftreten der parkinsontypischen Beeinträchtigungen schwankt im Tagesverlauf. Und wo der Körper selbst noch die nötige Aktivierung schafft, benötigt und bekommt er keine Unterstützung. „Ein weiterer Erfolg: Es gelang, etliche Nebenwirkungen einer Tiefen Hirnstimulation wie Sprachstörungen oder unkoordinierte Motorik deutlich zu reduzieren“, sagt Kühn.

„Die sogenannte Neuromodulation verfolgt das Ziel, die zeitliche Dynamik gestörter Netzwerkaktivität zu erfassen und dann darauf abgestimmt zu stimulieren“, sagt der Würzburger Forscher Volkmann, „und zwar immer dann und sofort, wenn fluktuierende Symptome dies erfordern“. Das Implantat ist gleichzeitig Sensor und hirnstimulierende Elektrode: Es erkennt über intelligente Algorithmen krankhafte Erregungsmuster und greift gezielt ein. Beispielsweise bedeutet das für Patienten mit Parkinson, dass der Hirnschrittmacher das Zittern nur falls notwendig ausschaltet, ohne dabei intakte Hirnfunktionen zu stören.

Die Tiefe Hirnstimulation ist bereits bei einem Dutzend Erkrankungen im Einsatz – allerdings entfallen 90 Prozent der entsprechenden Eingriffe weltweit immer noch auf Parkinsonkranke. Der Grundgedanke von „Closed-Loop“, also der eines kontrollierten Regelkreises von Bedarfsermittlung und Abgabe, ist allerdings nicht zwingend an eine THS gekoppelt und kommt derzeit bei der Entwicklung von Therapieansätzen zahlreicher Störungen zum Tragen.

Fokussierter Ultraschall

Trotz der Vorteile des neuen adaptiven Verfahrens schrecken viele Patienten vor einer Tiefen Hirnstimulation zurück: Schließlich muss der Schädelknochen an mehreren Stellen durchbohrt werden. Aktuell etabliert sich eine weitere Alternative: der sogenannte hochintensiv fokussierte Ultraschall. Weltweit sind derzeit – entsprechend zertifiziert – etwa 50 dieser Geräte im Einsatz, darunter drei in Deutschland: seit 2019 und 2020 an den Universitätskliniken in Bonn und Kiel und seit Ende 2021 in Kassel an der Paracelsus-Elena-Klinik für Parkinson-Syndrome und Bewegungsstörungen.

Die nicht-invasive Methode bedarf keinerlei Öffnung des Schädels, sie verändert aber das Hirngewebe auf Dauer. Wie bei dem invasiven Verfahren der Tiefen Hirnstimulation ist der Schädel über mehrere Stunden in einem stereotaktischen Rahmen festgeschraubt. Hochintensiv fokussierte Ultraschallwellen werden von 1024 Positionen rund um den Schädel in die Tiefen des Gehirns geschickt. Wo sie zusammentreffen, erhitzt sich das Gewebe auf etwa 55 bis 64 Grad Celsius – daher muss auch das Schädeldach des bei der Behandlung wachen Patienten gekühlt werden. An dem Punkt, an dem die Wellen aufeinandertreffen, zerstören sie einen etwa zwei Quadratmillimeter großen Bereich. Inaktiviert werden so je nach Indikation jene Areale im Gehirn, die für Alterszittern, Parkinsonzittern oder für bestimmte Schmerzsyndrome ursächlich sind. Das „Ruhezittern“ bei Parkinson hat im Übrigen andere Ursachen als das Alterszittern, und es tritt – wie fast alle Symptome der Erkrankung – meist in einer Körperhälfte stärker auf als in der anderen. Aktuell wird daher stets nur eine Kopfseite mit hochintensivem Ultraschall behandelt.

„Ein großer Vorteil der Methode ist, dass sich vor dem Eingriff der Erfolg prüfen lässt“, sagt Claudia Trenkwalder. Die Chefärztin der Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel startet nach dem Ausbau der renommierten Spezialklinik gerade mit den ersten Behandlungen. „Der erhoffte Effekt lässt sich vorab bei einer Temperatur von knapp 50 Grad Celsius testen. Die Inaktivierung des Gewebes am Zielort ist dann reversibel.“

Bis Ende 2020 stellten sich weltweit gut 33.000 Menschen dem Eingriff, darunter Schätzungen zufolge weniger als ein Zehntel mit der hier beschriebenen Intention. Die Methode ist punktuell etabliert: So wird der hochintensiv fokussierte Ultraschall seit einem halben Jahrhundert bei der Therapie von Prostatakrebs eingesetzt, gefolgt vom Beseitigen von Unterleibswucherungen, seit 2012 auch von Knochenmetastasen. Erst vor wenigen Jahren begann man nach erfolgreich verlaufenden Tests mit der Methode auch bei Brustkrebs, Hirntumoren, Morbus Parkinson, Schlaganfall und schweren Formen von Epilepsien zu arbeiten. „Die Ergebnisse sind gut, die Erfahrungen mit der neuen Methode vielversprechend“, sagt Daniela Berg, Leiterin der Neurologischen Klinik am Kieler Standort des Universitätsklinikums. Auch die Ergebnisse einer im April 2021 veröffentlichten britischen Studie an 40 Parkinsonkranken stimmen zuversichtlich. Die motorischen Störungen besserten sich bei fast allen Patienten deutlich.

Fast alle neuen Therapieansätze der Hirnstimulation folgen der Vorstellung von Neuroplastizität: „Wir bauen darauf, dass das Gehirn seine Strukturen ein Leben lang ändern kann“, sagt der Würzburger Arzt Jens Volkmann. Dabei wird der Ausfall „untergegangener“ Nervenzellen im Gehirn kompensiert durch eine mögliche Neuorganisation jener neuronalen Netze, in die sie eingebunden sind. Synaptische Verbindungen werden ein Leben lang geknüpft und Verknüpfungen aktivitätsabhängig wieder auf- und abgebaut. Diese adaptive neuronale Plastizität ist die Grundlage für Prozesse wie das Lernen.

Für einen Schlaganfall-Patienten bedeutet das: Durch Einblutung oder Blutgerinnsel gestörte Regelkreise für die Sprache und das Sprechen müssen ihn nicht ein Leben lang einschränken. Die Reparatur erfolgt durch Stimulation von außen und die Kraft der Gedanken. EEG-Messungen bilden diese Gedanken ab und vergegenwärtigen die Gehirnaktivität, während der Patient Sprachübungen macht. Durch dieses Sofort-Feedback können die Patienten ihre Strategie spezifizieren und permanent anpassen. So lassen sich Sprachfunktion und Sprechen bestmöglich regenerieren. Wie in einem geschlossenen Kreislauf, einem Closed-Loop, justieren die Patienten über die drei Stellgrößen Gedanken, Wahrnehmung und Handlung fortwährend die Regelkreise ihres Gehirns – und lernen wieder zu sprechen.