Im Laufe ihrer rund zwei Milliarden langen Evolution haben Bakterien und Pilze eine Art Wettrüsten entwickelt: Viele Pilze produzieren antibakterielle Substanzen, Bakterien greifen Pilze wiederum mit Antimykotika an. Zudem entwickeln beide Seiten immer ausgefeiltere Resistenzen gegen die Waffen des jeweils anderen, was wiederum zur Entwicklung neuer, noch schlagkräftigerer Waffen führt. Dadurch bietet die Natur einen reichen Fundus an möglichen Medikamenten gegen krankmachende Pilze und Bakterien. Viele der heutigen Antibiotika und Antimykotika wurden entdeckt, indem Forschende die Wirkung von Naturstoffen aus Proben aus der Umwelt getestet haben.
Diese Strategie kommt bis heute zum Einsatz und ist auch weiterhin teilweise erfolgreich. „Ein Problem bei solchen herkömmlichen aktivitätsbasierten Screenings ist jedoch, dass man häufig nur Substanzen entdeckt, die bereits bekannte Wirkmechanismen nutzen“, erklärt ein Team um Qisen Deng von der Chinesischen Pharmazeutischen Universität in Nanjing. Um jedoch etwas gegen Resistenzen ausrichten zu können, braucht es Substanzen, die neue Zielstrukturen an den Pilzzellen angreifen.
Suche im bakteriellen Arsenal
Dengs Team hat daher einen anderen Ansatz gewählt: Die Forschenden durchforsteten die Genome von mehr als 300.000 Bakterien, um Gencluster zu identifizieren, die den Code für potenzielle Wirkstoffe liefern könnten. Dabei fokussierten sie sich auf sogenannte Polyenmakrolide, eine Familie bekannter Antipilzwirkstoffe. Um möglichst vielversprechende Kandidaten zu finden, nutzten die Forschenden einen Trick: Mit maschineller Hilfe sortierten sie die Gencluster nach der Zeit ihrer evolutionären Entstehung und betrachteten dann vor allem die neuesten, wahrscheinlich fortschrittlichsten Varianten.
„Das ist so, als hätte man zwei Milliarden Jahre archivierter Dateien aus der globalen bakteriellen Militärzentrale gehackt und sie in chronologischer Reihenfolge angeordnet“, schreiben Arun Maji von der University of Kentucky und Martin Burke von der University of Illinois in einem begleitenden Kommentar zur Studie, der ebenfalls in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde. „Das Autorenteam suchte dann strategisch nach einer relativ modernen Datei, vielleicht mit dem Titel ‚Streng geheime Waffe zur Überwindung von Pilzresistenzen‘.“
Neuer Wirkmechanismus
Tatsächlich wurden die Forschenden fündig: Im genetischen Code der Bakterienart Streptomyces netropsis, die bereits für die Produktion von Antimykotika bekannt war, stießen sie auf die Anleitung für ein neues Polyenmakrolid namens Mandimycin. „Mandimycin hat sich anders entwickelt als alle bisher bekannten Polyen-Makrolid-Antimykotika und greift eine andere Zielstruktur an“, berichten Deng und seine Kollegen. Bisher bekannte Antipilzmittel aus der gleichen Familie entziehen der Zellwand der Pilze ein wichtiges Membranlipid namens Ergosterol. „Mandimycin nutzt dagegen einen einzigartigen Wirkmechanismus, der auf verschiedene Phospholipide in Pilzzellmembranen abzielt“, erklärt das Forschungsteam. „Diese einzigartige Fähigkeit, mehrere Ziele zu binden, verleiht ihm eine robuste fungizide Wirkung und die Fähigkeit, Resistenzen zu umgehen.“
