Solche pluripotenten Stammzellen sind noch nicht endgültig spezialisiert: In ihnen steckt das Potenzial, sich in nahezu jeden Zelltyp des Körpers ausdifferenzieren zu können. “Aus diesen Stammzellen haben wir Dopamin-produzierende Nervenzellen gezüchtet”, erläutert die Forscherin. Diese Zellen enthielten das Erbgut der Patienten – und somit auch deren jeweils spezifische Mutationen des GBA1-Gens. “Als nächstes wollten wir wissen, was diese Mutationen im Einzelnen in der Zelle bewirken. Dabei haben wir uns jene Effekte angeschaut, die die Zelle für Neurodegeneration anfällig machen”, führt Deleidi aus.
Zum Vergleich testeten die Forscher neuronale Zellen, die ebenfalls auf Parkinson-Patienten zurückgingen, bei denen jedoch vor der Reprogrammierung in eine induzierte pluripotente Stammzelle die GBA1-Mutationen mittels gentechnischer Methoden behoben worden war. In der Tat zeigten sich die Zellen mit “korrigiertem Erbgut unauffällig”, wie die Forscherin formuliert; die mutierten Nervenzellen hingegen wiesen diverse Störungen auf. Dabei verhielten sich die Nervenzellen der Morbus-Parkinson- und die der Gaucher-Patienten ähnlich. Zum einen arbeitete, wenig überraschend, bei beiden das Enzym Glukozerebrosidase mit reduzierter Aktivität. Zum anderen gelang es den Zellen lediglich, einen Teil der Stoffwechselprodukte zu verarbeiten und zu entsorgen. “Die Umsatzrate der jeweiligen Enzyme war niedriger als normal, und das bedeutet zwangsläufig: Manche Substanzen sammeln sich an und schädigen die Nervenzellen”, erklärt die Forscherin, die Anfang 2016 rund 1,25 Millionen Euro für eine “Helmholtz-Nachwuchsgruppe” am Tübinger Standort des Deutschen Zentrums für Neuronale Erkrankungen erhielt.
Die zelluläre “Müllabfuhr” ist gestört
Die Forscher wiesen jedoch nicht nur eindeutig nach, dass Mutationen im GBA1-Gen die zelluläre “Müllabfuhr” beeinträchtigen, die defekte Substanzen recycelt und abbaut. Und sie fanden auch heraus, dass sich vor allem das für Parkinson so typische Protein Alpha-Synuklein anreichert. “Die Untersuchungen belegen erstmals diesen Zusammenhang zwischen Veränderungen des GBA1-Gens und zellulären Störungen bei Parkinson”, resümiert Deleidi. “Außerdem deuten sie auf mögliche Ansatzpunkte für Medikamente und sogenannte Bio-Marker hin, die für die Diagnose weiter nützlich sein könnten.”
Zudem stellten die Forscher fest, dass in den Zellen mit mutiertem Erbgut der Kalziumstoffwechsel gestört war. Steigt der Kalziumspiegel, ist das ein weitreichendes Signal im Organismus: In der Zelle werden dann diverse Reaktionen in Gang gesetzt. “Wir haben festgestellt, dass die mutierten Nervenzellen die Konzentration an Kalzium-Ionen nicht mehr richtig regulieren konnten. Die Zellen werden dadurch stressanfälliger, in der Folge empfindlicher für Störungen”, meint Deleidi: “Der Kalzium-Stoffwechsel könnte ganz für sich genommen ein weiterer Ansatzpunkt für neue Behandlungsansätze sein.”
