Das Rhabdomyosarkom (RMS) ist eine aggressive Krebsform, die vor allem im Kindesalter auftritt. Etwa fünf Prozent aller Krebserkrankungen bei Kindern gehen auf diese Unterart der Weichteiltumore zurück. Ausgangspunkt dieser Krebsart sind Myoblasten, embryonale Vorläuferzellen der Muskelfasern. Diese spindelförmigen Mesenchymzellen bilden im Laufe ihrer Reifung die für die Muskelkontraktion wichtigen Aktin- und Myosinfasern, außerdem verschmelzen mehrere dieser Zellen miteinander, um die meist vielkernigen Skelettmuskelfaserzellen zu bilden. Beim Rhabdomyosarkom stoppt diese Ausreifung zur Muskelzelle jedoch, stattdessen entarten die unreifen Myoblasten und vermehren sich aggressiv. Einer der häufigsten Auslöser für diese Entartung ist eine fehlerhafte Verschmelzung zweier normalerweise auf den Chromosomen getrennter Krebsgene. Diese Fusion erzeugt das Onkoprotein PAX3-FOXO1, das die normale Differenzierung der Muskelvorläuferzellen stoppt und sie stattdessen in Rhabdomyosarkom-Zellen umwandelt.
Genblockade macht Krebs- zu Muskelzellen
Wie das Onkoprotein PAX3-FOXO1 dies bewerkstelligt und welche Gene noch an seiner massenhaften Produktion und der Entartung der Myoblasten beteiligt sind, ist bisher jedoch erst in Teilen geklärt. Deshalb haben nun Martyna Sroka vom Cold Spring Harbor Laboratory in New York und ihre Kollegen nach Genen gesucht, deren Blockade die Entartung der Rhabdomyosarkom-Zellen stört oder sogar rückgängig macht. Dafür nutzten sie eine modifizierte Version der Genschere CRISPR/Cas9, um verschiedenen Gene in diesen Zellen stillzulegen. Anschließend ermittelten sie mithilfe einer Immunofluoreszenzmarkierung und der Analyse der Zellform, ob dies bei den Krebszellen Wirkung zeigte. Während die Rhabdomyosarkom-Zellen wie für die unreifen Vorläuferzellen typisch eine rundliche, eher kompakte Form haben, sind gesunde, ausreifende Muskelzellen langgestreckt und spindelförmig.
Diese Fahndung ergab einen Treffer: Neben dem Genkomplex für das Onkoprotein PAX3-FOXO1 zeigte auch die Blockade der drei Genteile eines weiteren Proteins Wirkung: Verhinderten die Forschenden die Bildung dieses NF-Y genannten Proteins, entwickelten sich in der Zellkultur statt der rundlichen Krebszellen spindelförmige Zellen, die Aktin, Myosin und weitere muskeltypische Komponenten ausbildeten. “Diese Zellen wandelten sich in Muskelzellen um und verloren alle krebstypischen Attribute”, berichtet Seniorautor Christopher Vakoc vom Cold Spring Harbor Laboratory. “Die Krebszellen verwandeln sich von einer Zelle, die sich nur vermehren will, in eine auf Kontraktion hin ausgerichtete Zelle. Weil nun all ihre Energie und Ressourcen diesem neuen Ziel gewidmet sind, kann sie nicht mehr in ihren früheren entarteten Zustand zurückkehren.” Diese fast vollständige Rück-Umwandlung der entarteten Krebszellen in relativ normale, ausdifferenzierte Muskelzellen war selbst für die Forschenden überraschend, wie sie schreiben.
