Eine winzige Veränderung im Genom kann schwerwiegende Auswirkungen haben. Bei fast allen der rund 50 bekannten Formen von Muskeldystrophie führt eine einzelne Genmutation dazu, dass bestimmte Eiweiße, die für den Muskelstoffwechsel unabdingbar sind, fehlen. In der Folge baut sich das Muskelgewebe mit der Zeit ab, sodass die Betroffenen an Muskelschwäche leiden und schließlich nicht mehr in der Lage sind, sich selbstständig fortzubewegen, zu schlucken oder Gegenstände zu greifen. Bisherige Medikamente können das Fortschreiten der Krankheit verzögern und erhöhen die Lebenserwartung der Betroffenen. Heilbar ist eine Muskeldystrophie bislang nicht.
Genreparatur in Muskelstammzellen
Für eine Heilung wäre es notwendig, das defekte Gen zu reparieren. Eine Möglichkeit für eine solche Gentherapie hat nun ein Team um Christian Stadelmann vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin erforscht. „Wir verfolgen schon seit Jahren die Idee, erkrankten Menschen Muskelstammzellen zu entnehmen, die veränderten Gene mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 zu reparieren und die so behandelten Zellen zurück in die Muskeln zu injizieren, damit sie sich dort vermehren und neues Muskelgewebe bilden“, erläutert Stadelmanns Kollegin Helena Escobar.
Für die aktuelle Studie entnahmen die Forscher Muskelstammzellen von Spendern unterschiedlichen Alters und Geschlechts. Um die Bauanleitung für die Genschere CRISPR/Cas9 in die Zellen zu schleusen, nutzten die Forscher mRNA. In früheren Versuchen mit Mäusen hatten sie statt dieser Boten-RNA sogenannte Plasmide verwendet – ringförmige, doppelsträngige DNA-Moleküle aus Bakterien. Anders als bei der einsträngigen mRNA besteht bei Plasmiden jedoch das Risiko, dass diese sich ungewollt in das menschliche Genom integrieren und zu unerwünschten Effekten führen. „Patientinnen und Patienten hätten wir so daher nicht behandeln können“, sagt Escobar.
mRNA als Transporter
Die mRNA dagegen wird nach kurzer Zeit in der Zelle abgebaut. „Somit bietet die mRNA-vermittelte Einbringung eine Plattform, um zeitlich begrenzt und ohne das Risiko einer Integration ins Genom die Zelle dazu zu bringen, genverändernde Enzyme für therapeutische Genome Editing-Anwendungen zu produzieren“, schreiben die Forscher. Dabei setzen sie auf ein ähnliches Prinzip wie bei den mRNA-Impfung gegen das Coronavirus. „In den Impfstoffen enthalten die mRNA-Moleküle die genetische Information für den Aufbau des Spike-Proteins des Virus, mit dem der Erreger in menschliche Zellen eindringt“, erläutert Stadelmann. „Für unsere Zwecke nutzen wir mRNA-Moleküle, die die Bauanleitung für die Genschere enthalten.“ Anders als die Impfstoffe, die die menschliche DNA nicht verändern können, kann die Genschere defekte Gene gezielt reparieren.
