Unser Erbgut besteht nur zu zwei Prozent aus proteinkodierenden Genen. Diese Abschnitte enthalten die Bauanleitung für die rund 19.500 Proteine, die für unsere Zellfunktionen unverzichtbar sind. Doch was macht der große Rest unserer DNA? Lange galten diese Sequenzen unbekannter Funktion als bloße Genkopien oder funktionslose Relikte. Doch inzwischen ist klar, dass viele dieser nichtkodierenden DNA-Abschnitte wichtige Funktionen haben, beispielsweise für die Genregulation. Einige dieser DNA-Sequenzen werden zudem von der Zellmaschinerie abgelesen und möglicherweise auch in Moleküle „übersetzt“.
Spurensuche im „Dunklen Proteom“
Doch bisher blieb unklar, in welchem Maße die außerhalb der Gene liegenden „nichtkanonischen offenen Leserahmen“ (ncORF) unseres Erbguts Moleküle produzieren und welche. Es gab aber erste Hinweise darauf, dass aus Aminosäuren aufgebaute Peptidketten darunter sein könnten. „Diese ncORFs und die von ihnen kodierten Polypeptide gelten daher auch als Teil des ‚Dunklen Proteoms‘“, erklären Eric Deutsch vom Institute for Systems Biology in Seattle und seine Kollegen.
Um mehr Licht in dieses „Dunkle Proteom“ zu bringen, haben Deutsch und seine Kollegen 7264 dieser nichtkanonischen offenen Leserahmen in der menschlichen DNA genauer untersucht. Im Rahmen des internationalen TransCODE-Konsortiums sequenzierten sie die DNA-Abschnitte, analysierten die in Zellkulturen daraus abgelesenen und erzeugten Moleküle und suchten nach möglichen biologischen Funktionen.
1.785 zuvor unbekannte Mikroproteine
Das Ergebnis: „Rund 25 Prozent der von uns untersuchten nichtkanonischen offenen Leserahmen bringen detektierbare Peptide hervor“, berichten die Forschenden. Die zuvor als weitgehend funktionslos betrachteten DNA-Abschnitte enthalten demnach die Bauanleitung für 1.785 zuvor unbekannte Mikroproteine – Moleküle aus aneinandergereihten Aminosäuren. Die meisten dieser Peptidketten sind allerdings deutlich kürzer als bei normalen Proteinen – zwei Drittel von ihnen enthalten weniger als 50 Aminosäuren.
„Wir wussten schon vorher, dass die bekannten Proteine uns nicht das volle Bild zeigen“, sagt Co-Autor Sebastiaan van Heesch vom Princess Máxima Center für Pädiatrische Onkologie in Utrecht. „Jetzt enthüllt unsere Studie, dass tausende bisher unbeachtete DNA-Sequenzen zu unserem Proteom beitragen: Sie erzeugen eine ganz neue Klasse von proteinähnlichen Molekülen, die zuvor übersehen wurden.“
Neue, dritte Kategorie der menschlichen DNA
Das Team hat die neu entdeckte Molekülklasse „Peptideine“ getauft. Sie erweitern die gängige Einteilung des menschlichen Genoms um eine dritte Kategorie: Neben proteinkodierenden Genen und nichtkodierenden DNA-Abschnitten bilden die Peptidein-produzierenden Sequenzen eine weitere Kategorie. Deutsch und seine Kollegen vermuten, dass es im menschlichen Erbgut noch weit mehr Abschnitte mit bislang unbekannten Produkten gibt als bekannt.
„Das Aufregende daran ist nicht nur, dass diese Moleküle existieren, sondern auch, was dies bedeutet: Die Peptideine deuten darauf hin, dass es unter der uns vertrauten Ebene des Genoms noch eine ganze, kaum erforschte Schicht von molekularen Akteuren gibt“, sagt Co-Autor Robert Moritz vom Institute for Systems Biology. „Wir beginnen gerade erst damit, ihre funktionelle Rolle für Genregulation, Signalwege und das Überleben von Zellen in Ansätzen zu erfassen.“
Biologische Funktion größtenteils noch ungeklärt
Noch ist für die meisten Peptideine unklar, wozu sie dienen: „Bei den meisten neu entdeckten Molekülen wissen wir noch nicht genau, was sie tun“, sagt van Heesch. In Tests mit Zellkulturen scheinen aber zumindest einige dieser Mikroproteine eine Rolle für die Zellteilung und DNA-Reparatur zu spielen: Werden sie ausgeschaltet, leidet das Zellwachstum. Andere werden auf der Zelloberfläche präsentiert und könnten vom Immunsystem erkannt werden, wie das Team berichtet.
„Wir beginnen gerade erst zu erkennen, was das ‚dunkle Proteom‘ tut“, sagt Co-Autor John Prensner von der University of Michigan. „Es ist wie der Trailer zu einem Spielfilm. Wir erahnen bisher nur, dass wir hier einen echten Game-Changer für unsere Sicht der menschlichen Biologie vor uns haben.“ Die Forschenden hoffen, dass ihre Entdeckung und Klassifizierung der Peptideine nun auch Kollegen in aller Welt dazu anregt, diese neuen Moleküle näher zu erforschen.
„Dies ist nicht das Ende einer Suche, sondern der Türöffner zu einem weiten und fruchtbaren neuen Forschungsfeld für die gesamte wissenschaftliche Gemeinschaft“, so Prensner. „Ich glaube, dass die Peptideine zu den vielseitigsten und folgenschwersten regulatorischen Molekülen gehören könnten, denen wir in der menschlichen Biologie bisher begegnet sind.“
Quelle: Eric Deutsch (Institute for Systems Biology, Seattle) et al., Nature, 2026; doi: 10.1038/s41586-026-10459-x
