Vielleicht war es nur ein winziges Asbestpartikel, das sich aus der Eternitplatte gelöst hatte und in den rechten Lungenflügel des 40-jährigen Maurermeisters gelangte. Sein Körper wehrte sich mit einer Entzündung gegen den Eindringling: Rings um das Körnchen begannen Zellen, sich zu teilen und den Fremdkörper einzuschließen. Während der hektischen Teilungen kam es in einer Zelle zu einem Fehler. Ein Gen, das für die Kontrolle der Zellteilung wichtig ist – ein sogenanntes Onkogen – veränderte sich und erlaubte es der Zelle fortan, sich häufiger als die Nachbarzellen zu teilen.
Zellen geraten außer Kontrolle
Zehn Jahre vergehen. Der kleine Verbund genetisch veränderter Zellen im rechten Lungenflügel vermehrt sich weiter. Der Maurermeister raucht. Eines Tages schädigt eine chemische Substanz aus dem inhalierten Rauch ein weiteres Gen in einer der lädierten Zellen. Der Zufall will es, dass es diesmal ein „ Tumorsuppressor-Gen” trifft. Jetzt teilt sich die Zelle noch unkontrollierter. Ein weiteres Jahrzehnt vergeht. Zusätzliche Gen-Veränderungen sammeln sich an – sei es, weil erneut schädliche Stoffe auf das Erbgut einwirken oder einfach deshalb, weil es während des Alterns wahrscheinlicher wird, dass es bei der Zellteilung zu Fehlern kommt. Die genetisch veränderte Zellmasse ist nun so groß, dass sie die gesunden Schwesterzellen überwuchert. Eine der sich übermäßig teilenden Zellen hat zudem eine genetische Veränderung erfahren, die sie in die Lage versetzt, den Ort ihres Entstehens zu verlassen und in eine andere Körperregion zu wandern.
Der Maurermeister ist jetzt über 70 Jahre alt. Er war sein Leben lang gesund, doch jetzt klagt er über anhaltenden Schwindel, Kurzatmigkeit und Schmerzen in der Brust. Die Beschwerden halten an. Ein Jahr verstreicht, dann reagiert der Hausarzt und schickt den Mann zum Röntgen ins Krankenhaus. Das Röntgenbild zeigt im unteren rechten Lungenflügel eine große milchig weiße Struktur. Die Diagnose lautet: Lungenkrebs.
Ein Chirurg untersucht den Kranken, er studiert die Röntgenaufnahmen und urteilt: nicht mehr operabel. Stattdessen wird eine Behandlung mit zellteilungshemmenden Substanzen, eine Chemotherapie, eingeleitet. Die Krebszellen reagieren auf die Mixtur aus Zellgiften. Das Röntgenbild offenbart, wie der Tumor schmilzt. Eine Strahlenbehandlung schließt sich an.
Die Therapien sind anstrengend. Der Patient leidet an den Nebenwirkungen, die daher rühren, dass Medikamente und Strahlen nicht nur entartete Zellen angreifen, sondern auch gesunde. Manchmal, sagt der Kranke, wisse er nicht, ob er an seinem Tumor oder an den Nebenwirkungen sterben werde. Doch vier Jahre werden ihm geschenkt. Dann beginnt der Tumor wieder zu wachsen. Diesmal reagieren die Krebszellen nicht mehr auf die Chemotherapeutika.
Der Maurermeister war mein Vater. Er starb im Januar 2009 an metastasiertem Lungenkrebs. Seine letzten Wochen waren unbeschreiblich schwer, doch bis zum Schluss hat er nicht klein beigegeben.
Am anderen Ende der Welt verkündete zur gleichen Zeit James Watson, Mitentdecker der Struktur der Gene und Nobelpreisträger: „ Der Sieg über den Krebs ist heute eine realistische Hoffnung, denn endlich sind uns seine wahren geneti-schen und chemischen Eigenschaften weitgehend bekannt.”
Das Ziel: Krebs als „normale” Krankheit
Die Krankheitsgeschichte meines Vaters steht stellvertretend für das Schicksal vieler Menschen. Sie soll zweierlei zeigen: Dass die Forscher heute Krebs als Krankheit mit fassbaren molekularen Veränderungen begriffen haben und wie wichtig es ist, Grundlagenforschung zu betreiben und die Erkenntnisse so einzusetzen, dass Patienten schnellstmöglich profitieren. Dann könnte bald in greifbare Nähe rücken, was sich Patienten und ihre Ärzte schon lange sehnlichst herbeiwünschen: Das gefürchtete Leiden soll zu einer Krankheit werden, die bei guter Lebensqualität langfristig behandelbar ist.
„Alles, was wir über Krebs wissen, kann man auf eine Visitenkarte schreiben.” So fasste ein französischer Krebsforscher Anfang der 1970er-Jahre den Stand der Medizin zusammen. Er setzte damit eine lange Reihe resignierender Urteile fort. „Wenn du die Zeichen eines Tumors entdeckst”, so riet der Edwin-Smith-Papyrus um 1500 v.Chr. den Ärzten im alten Ägypten, „ dann weißt du, es ist eine Krankheit, um die du dich nicht zu kümmern brauchst – es gibt keine Behandlung”.
Dabei blieb es über Jahrhunderte hinweg, weil niemand erklären konnte, wie Krebs entsteht. Ein erster Schritt in die richtige Richtung gelang Rudolf Virchow, einem der bedeutendsten Mediziner des 19. Jahrhunderts. Er erkannte, dass das Übel nicht von melancholischen Verstimmungen verursacht wird, auch nicht von einer schal und zähflüssig gewordenen schwarzen Galle oder Ansammlungen aus Schleim und Plasma, sondern von Veränderungen in Zellen. Die „Cellularpathologie” Virchows aus dem Jahr 1858 erwies sich als richtig. Danach schauten die Forscher immer tiefer in die Zellen hinein: Sie erkannten einen im Zellkern aufgewickelten, zwei Meter langen Faden, die DNA (Desoxyribonukleinsäure), als Molekül des Lebens. Fehler in der Abfolge seiner chemischen Bausteine stellten sich als ursächlich für diverse Krankheiten heraus.
Für das Verständnis von Krebs entscheidend war die Entdeckung eines sogenannten Onkogens, das im veränderten Zustand Krebs erzeugen kann. Die renommierte Wissenschaftszeitschrift „nature” kommentierte den Fund 1982 als „eine der bislang verblüffendsten Entdeckungen in der langen und frustrierenden Geschichte der Suche nach einem Verständnis von Krebs”.
Mittlerweile enthält der Katalog der Onkogene weit über 100 Einträge, etwa B-Raf, Myc, Neu, Fos oder Her. Noch immer werden neue Onkogene entdeckt. Alle beeinflussen entscheidend das wohl wichtigste Ereignis im Leben einer Zelle: ihre Teilung. Um sie unter Kontrolle zu halten, hat die Natur ein komplexes Regelwerk geschaffen und den teilungsfördernden Onkogenen eine weitere Klasse von Erbanlagen zur Seite gestellt, die Antionkogene oder Tumorsuppressor-Gene (wörtlich: Krebs unterdrückende Gene). Beide Gen-Klassen wirken entgegengesetzt, funktionieren aber nur zusammen: Sie balancieren die Zellteilungen so aus, dass diese in akzeptablen Grenzen bleiben.
Gaspedal und Bremse
Der amerikanische Krebsforscher John Michael Bishop, Nobelpreisträger des Jahres 1989, verglich die Aufgaben der beiden Gen-Klassen einmal mit denen von Gaspedal und Bremse eines Autos: Die Onkogene sind die Gaspedale, die Tumorsuppressor-Gene die Bremsen. Verklemmt sich das Gaspedal oder versagt die Bremse, gerät der Wagen ins Schleudern. Eine Berühmtheit unter den Antionkogenen ist p53. Dessen Produkt, das gleichnamige Protein, gilt als „Wächter des Erbguts”. Es kann die Zellteilung unverzüglich anhalten, etwa wenn schädigende Einflüsse Gene verändert haben. P53 alarmiert dann molekulare Reparaturtrupps, die den Defekt beheben sollen.
Gelingt das nicht, etwa weil der Schaden zu groß ist, opfert der „Wächter” die Zelle für das Gemeinwohl: Er veranlasst die „ Apoptose”, ein molekulares Programm, das in jede Zelle eingebaut ist und, einmal in Gang gesetzt, unabwendbar mit ihrem Tod endet. Ist die überwachende Instanz jedoch selbst Opfer einer Mutation geworden, können sich schwer geschädigte Zellen unbehelligt vermehren. Mutierte und dadurch dienstunfähig gewordene p53-Gene haben Krebsforscher zwischenzeitlich bei über der Hälfte aller menschlichen Tumorarten entdeckt, unter anderem bei so häufigen wie Lungen-, Darm- und Brustkrebs.
Verantwortlich für die Veränderungen im Erbgut sind oft Krebs auslösende oder begünstigende Stoffe, etwa Substanzen im Tabakrauch oder in Nahrungsmitteln, ultraviolette und ionisierende Strahlen oder spezielle Arten von Viren. Wenn diese „ karzinogenen” Stoffe die molekulare Struktur von zellteilungssteuernden Genen verändern, gerät die Zyklusuhr der Zelle aus ihrem mit dem Organismus sorgsam abgestimmten Wachstumstakt. Eine einzige Krebsursache gibt es jedoch ebenso wenig wie eine einzige Krebsart: Es müssen mehrere schädigende Einflüsse zusammenwirken, damit eine Zelle aus der Balance gerät.
Je mehr genetische Schäden sich in einer Zelle anhäufen, desto „bösartiger” benimmt sie sich. Denn die Proteinprodukte zellteilungssteuernder Gene nehmen wichtige Positionen in molekularen Signalketten und -netzwerken ein. Diese entscheiden nicht nur darüber, wie oft sich eine Zelle teilt, sondern auch, wie sie sich verhält.
Die Folge einer Gen-Veränderung kann beispielsweise so aussehen: Ein Gen ist für die Produktion eines Proteins zuständig, das gleichsam als Tür genutzt wird und von der Zelle in ihre Außenhülle, die Membran, eingebaut wird. Durch diese speziell konstruierte Tür gelangen Wachstumssignale in das Innere der Zelle und animieren sie dazu, sich zu teilen. Wenn sich das verantwortliche Gen aber krankhaft vervielfältigt – die Wissenschaftler nennen diese Art der Mutation „Amplifikation” –, setzt sich die Fehlerkette bis hin zur Bestückung der Membran mit Eingangstüren fort: Sie werden in Überzahl in die Membran eingebaut. Dann gelangen zu viele Wachstumsbotschaften in die Zelle hinein, und sie teilt sich übermäßig.
Ein anderes Beispiel sind fehlerhaft arbeitende Transkriptionsfaktoren. Sie regulieren, ob ein Gen abgelesen und in ein Protein übersetzt wird. Wenn sich die Transkriptionsfaktoren „irren”, kann ein längst stillgelegtes Gen wieder aktiviert werden, was die Zelle in ein embryonales Stadium zurückversetzen und sie wandern – metastasieren – lassen kann.
Diese neue molekulare Sichtweise hilft nicht nur besser zu verstehen, wie Krebs entsteht. Sie zeigt auch, wo Krebszellen am verletzlichsten sind. Die Wissenschaftler sprechen von „ molekularen Signaturen”, die Krebszellen kennzeichnen. Ihre Hoffnung ist, Wirkstoffe zu finden, um die Achillesfersen der Krebszellen zu treffen und sie gezielt auszuschalten (siehe Interview mit Otmar Wiestler ab Seite 24).
Stopp für Teilungssignale
Beispiele für feinjustiert arbeitende Krebsmedikamente gibt es bereits, etwa Trastuzumab, ein sogenannter Antikörper, mit dem sich überzählige Eingangstüren (HER2-Rezeptoren) für Teilungssignale auf Brustkrebszellen verschließen lassen. Ein anderes Beispiel ist Imatinib: Es blockiert ein überaktives Protein, das weiße Blutzellen antreibt, sich wieder und wieder zu teilen. Krebsforscher haben die zugrunde liegende genetische Veränderung Ende der 1980er-Jahre entdeckt. Heute ist Imatinib das Standardmedikament, um die chronisch-myeloische Leukämie zu behandeln, eine Blutkrebsart. Auch gegen Bindegewebstumore des Magen-Darm-Trakts vermag es etwas auszurichten. Solche Teilerfolge haben für verhaltenen Optimismus gesorgt. Zurzeit listet das amerikanische National Cancer Institute immerhin 45 neuartige Arzneimittel als „zielgerichtete Therapieansätze gegen Krebs” auf, darunter neue Wirkstoffe gegen Lungenkrebs.
Weitere molekulare Ziele für neuartige Wirkstoffe erhoffen sich die Krebsforscher davon, dass sie die vollständige Buchstabenfolge im Erbgut der 50 häufigsten menschlichen Tumore herausfinden. An dem im Jahr 2008 begonnenen internationalen Krebsgenom-Projekt – dem bislang größten und teuersten Vorhaben in der Geschichte der Krebsforschung – ist auch das Deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg beteiligt. In das Projekt werden große Erwartungen gesetzt: „Es sollte mich doch sehr wundern”, urteilt einer der Leiter des Projekts, der britische Krebsforscher Mike Stratton, „wenn sich dadurch die Diagnose und Behandlung von Krebs in den nächsten 20 Jahren nicht völlig verändern wird.”
Die Zukunft könnte so aussehen: Vor der Behandlung eines an Krebs erkrankten Patienten werden zunächst das gesamte Erbgut seiner Krebszellen entziffert und alle Gen-Defekte dingfest gemacht, die das Wachstum seines Tumors antreiben. Die Diagnose, die der Arzt daraufhin stellen kann, lautet nicht mehr wie heute „ Tumor der Haut” oder „Tumor der Lunge”, sondern beispielsweise B-RAF- oder p53-positiver Tumor. Die bis aufs Gen genaue Diagnose erlaubt es dem Arzt, aus einer gut bestückten Substanzbibliothek diejenigen Wirkstoffe auszuwählen, die imstande sind, die Krebszellen des Patienten gezielt anzugreifen.
Einer der Wirkstoffe könnte beispielsweise das wichtigste als teilungsfördernd erkannte Protein ausschalten. Die Folge: Die Zellteilung normalisiert sich. Ein anderer Wirkstoff könnte Proteine blockieren, die Tumorzellen nutzen, um Blutgefäße zu ihrer Versorgung anzulocken. Wieder ein anderer könnte Proteine hemmen, die es den Krebszellen erlauben, sich im Körper auszubreiten. Andere Substanzen schalten das Apoptose-Programm an und treiben Tumorzellen in den Selbstmord, oder sie motivieren das körpereigene Immunsystem, entschlossener gegen Krebszellen vorzugehen. Schließlich könnten Medikamente sogenannte Krebsstammzellen, die vermutlich zu Rückfällen und Metastasen führen, aus ihren Verstecken locken und abtöten, sodass es zu keinem neuen Tumor kommen kann. Zusammen mit herkömmlichen Methoden, etwa einer Operation, würde der Krebs von vielen Seiten umzingelt – und geheilt. „Die Ärzte der Zukunft”, schreibt der Krebsforscher und Buchautor Siddharta Mukherjee, „werden vielleicht darüber lachen, wie wir heute gegen die elementarste und gewaltigste Krankheit, die unsere Spezies kennt, primitive Giftcocktails mischen.”
Die Allround-Pille bleibt Fiktion
Eine einzige Heilmethode für alle Tumore – die lang herbeigewünschte „Pille gegen den Krebs” – wird es niemals geben. Darin sind sich alle Experten einig. Zu komplex sind die Ereignisse, die eine Zelle ins Wachstumschaos treiben, ausschwärmen und zur tödlichen Gefahr werden lassen. Dass es stattdessen „Dutzende von Therapien” geben könnte, „jede davon auf eine andere Krebsart zugeschnitten, jede entwickelt nach der einen oder anderen molekularen Eigentümlichkeit der jeweiligen Tumorzellen”, behauptete Robert Weinberg, einer der Entdecker der Onkogene, bereits 1996. Es wäre schön, wenn das bald Realität würde. •
Die Wissenschaftsjournalistin Claudia Eberhard-Metzger ist Expertin für das Thema Krebsforschung.
von Claudia Eberhard-Metzger
