Medizin nach Maß

Nachhaltigkeit als Ziel

Das zweite Szenario zeigt die gegenläufige Entwicklung. Es sieht als entscheidende Ausgangssituation eine gesellschaftliche Verständigung auf den Gedanken der Nachhaltigkeit, dem sich alles unterzuordnen habe. Dazu gehören etwa Vorgaben, sich an den Kriterien nachhaltigen Wirtschaftens und Handelns zu orientieren: klima- und CO2-neutrale, ressourcen- und umweltschonende Produktion vor Ort mit hohen Sozialstandards für die Beschäftigten.

In diesem Szenario konzentriert sich die Arzneimittelbranche bei Produktion und Vertrieb auf Europa. Flankiert von Erfahrungen der Medikamentenknappheit, wie sie Europas Bevölkerung in den vergangenen Jahren immer wieder erlebt hat und den Einschätzungen zufolge in naher Zukunft verstärkt erleben wird, kommt es der Studie zufolge wellenweise in den nächsten 15 bis 20 Jahren zu einer Wiederansiedlung von Unternehmen und Stätten der Arzneimittelproduktion in Europa. Entsprechend werden die Märkte für die Güter der Gesundheitsversorgung und des Gesundheitswesens im Vergleich zu heute stark deglobalisiert und europäisiert.

Ärzte als Medikamentproduzenten

Eine umwälzende Neuerung bedeuten die beiden anderen Zukunftsszenarien, von denen sich Elemente bereits heute abzeichnen. So entsteht eine völlig neue Form der Wertschöpfung, wenn Ärzte Arzneien nicht mehr nur verschreiben, sondern diese mit Hilfe eines Syntheseverfahrens oder von RNA-Druckern selbst programmieren und direkt ausdrucken, heißt es in der Berliner Studie. Der Mediziner wird dabei zum Produzenten der von ihm verordneten Arznei. Neue Technologien wie der 3-D- und 4-D-Druck kommen in Apotheken und Arztpraxen wohl bereits in naher Zukunft zunehmend zum Einsatz.

Und es geht noch direkter, liest man: Angedacht sei, dass Arzneimittelhersteller Plattformen im direkten Kontakt mit den Patienten aufbauen. Insbesondere Menschen mit chronischer Erkrankung erhielten ihre Medikamente dann womöglich völlig automatisiert, regelmäßig und direkt nach Hause – ohne Umweg über Apotheken.

Individuelle Medizin und Therapien

Dieses Szenario gleitet direkt hinein in das vierte, das wohl die konsequenteste, am weitesten greifende Neuorientierung beschreibt. Individuelle Medizin und Therapien, die immer spezifischer und personalisierter ausgerichtet sind, lösen den klassischen Arzneimittelmarkt ab. Das könnte dazu führen, dass sich die bisherigen am Pharma-Markt etablierten Produzenten und Global Player künftig auf andere Bereiche und Produkte konzentrieren: auf Prophylaxe, Lifestyle-Medikation und Selbstoptimierung.

Einige Krankenhäuser sehen und nutzen bereits heute diese Chance und werden zu Wirkstoffproduzenten: Wie ein Start-up-Unternehmen in der Pharma-Branche stellen sie individuelle Therapeutika her. Dabei arbeiten die Kliniken mit dem körpereigenen Material von Patienten unmittelbar „vor Ort“. Meist werden bestimmte Zellen vom Patienten entnommen, gentechnisch verändert und in der „umprogrammierten“ Form zu therapeutischen Zwecken wieder eingeschleust.

Der Subtyp bestimmt die Therapie

Grundlegend dafür ist die Erkenntnis, dass viele Erkrankungen Subtypen bilden, die sich teils stark voneinander unterscheiden: Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs und Parkinson nicht gleich Parkinson. Auch wenn man zahlreiche solche Varianten selbst bei umfassend erforschten Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer mehr erahnt als kennt und die Medizin längst noch nicht sämtliche Subtypen bis ins Detail charakterisiert hat, so ist klar: Je unterschiedlicher eine Erkrankung sich bei verschiedenen Patienten zeigt, umso größer wird die Palette benötigter Wirkstoffe für eine erfolgreiche Behandlung aller Subtypen sein.

Die Defekte, die die Subtypen kategorisieren, beruhen meist auf Veränderungen des Erbguts, also auf Mutationen. Treten sie spontan auf und führen symptomatisch zu einer bestimmten Beeinträchtigung, dann kann der Subtyp dieses einen Patienten einzigartig sein – trotz einer womöglich großen Zahl von der Grunderkrankung Betroffener. Identifiziert man den Defekt, dann lässt sich inzwischen mit dem richtigen Instrumentarium aus dem Methodenarsenal passgenau ein Therapeutikum entwickeln, das nur bei dieser einen Variante der Krankheit bei einem bestimmten Patienten hilft.

Zugegeben: Das funktioniert nicht immer so einfach, wie es klingt. Es liegt auf der Hand, dass ein spezifisch nur für einen einzigen oder wenige Patienten hergestelltes Produkt für einen Produzenten nur selten lukrativ ist – oder aber extrem teuer auf den Markt kommt. So wie 2019, als in den USA eine Einheit des Therapeutikums Zolgensma für zwei Millionen Dollar verkauft wurde. Auch in Deutschland wurde das Medikament im Frühjahr 2020 mit einem Preis von zunächst gut zwei Millionen Euro am Arzneimittelmarkt platziert. Die Kosten wurden von den meisten Krankenkassen nach einer Einzelfallprüfung übernommen.

Das Therapeutikum hilft bei der Spinalen Muskelatrophie (SMA), einer seltenen Muskelschwunderkrankung, mit der etwa eines von 10.000 Kindern zur Welt kommt. Sie wird durch einen Gendefekt verursacht und tritt in vier Varianten auf. In jedem Fall verkümmern die motorischen Nervenzellen im Rücken, und der Muskelschwund nimmt meistens schon im Säuglingsalter seinen Lauf: zunächst an Armen und Beinen, später am ganzen Rumpf. Da auch die Schluck- und Atemmuskulatur degeneriert, ist je nach Variante früher oder später eine künstliche Beatmung erforderlich. Manche Kinder können weder den Kopf heben noch selbstständig essen oder trinken. Unbehandelt führt die Spinale Muskelatrophie bei Typ 1 in den ersten Lebensjahren zum Tod.

Die Therapie bremst das Fortschreiten der Erkrankung wirkungsvoll. „Kleinkinder, die früher innerhalb weniger Monate verstarben, lernen heute sogar gehen“, sagt Volker Mall vom Kinderzentrum München. „Das Medikament gibt den Kindern eine echte Überlebensperspektive“, bekräftigt Christine Klein, Leiterin des Instituts für Neurogenetik an der Universität zu Lübeck. In der Tat zeigt ein Blick in die Studienergebnisse, dass rund zwei Drittel der Kinder, die vom sechsten Lebensmonat an behandelt wurden, bis zum Alter von fast anderthalb Jahren keine permanente Atemtherapie mit Gerät benötigten. Und die Hälfte von ihnen vermag es immerhin zu lernen, für einige Zeit am Tag selbstständig zu sitzen.

Eine Ende 2021 veröffentlichte Studie der Charité an 76 Kindern zwischen sechs Monaten und fünf Jahren aus 18 Behandlungszentren in Deutschland und Österreich bestätigt die Wirksamkeit dieser spezifischen Genersatztherapie. „Die Muskelkraft der Kinder verbesserte sich signifikant: Sie lernten besser zu krabbeln oder überhaupt zu sitzen oder zu stehen“, sagt Angela M. Kaindl, Leiterin der neurologischen Pädiatrie am Berliner Universitätsklinikum. „Die neue Genersatztherapie ist effizient und sicher.“ Um die langfristige Wirkung der Behandlung zu beurteilen, soll die gleiche Gruppe betroffener Kinder nach einem längeren Beobachtungszeitraum erneut untersucht werden.

Seltene Erkrankungen

„In Ansätzen ist es durch die neu entwickelte Behandlungsstrategie in relativ kurzer Zeit gelungen, das Fortschreiten der Spinalen Muskelatrophie vom Typ 1 zu vermindern und deren Symptome zu lindern“, sagt Mall. Bei der sogenannten ASOs-Therapie (Antisense-Oligonukleotide) handelt es sich um ein ausgesprochen weitgreifendes, aber hoch spezifisches Wirkprinzip. Der Begriff „Antisense“ bedeutet „entgegen dem ursprünglichen Sinn“. Dabei wird ein einzelner Strang aus Nukleinsäuren – den Bausteinen unserer Erbsubstanz – hergestellt, der dann wie eine Negativkopie exakt an die mutierte, fehlerhafte körpereigene Nukleotidsequenz bindet. Damit ist die Erbsubstanz an dieser Stelle inaktiviert, denn sie kann von der zelleigenen Vervielfältigungsmaschinerie nicht mehr abgelesen werden. Das Gen ist ausgeschaltet.

Die ASOs-Therapie ist nicht auf diese eine Erkrankung beschränkt. Derzeit testet man das Verfahren bei einer Reihe von gravierenden Erkrankungen mit weitaus mehr Betroffenen. In den USA kommt es seit Kurzem zum Einsatz bei einigen Formen der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne. Besonders große Hoffnung setzen Ärzte in Deutschland auf das Verfahren beim Kampf gegen die Erbkrankheit Chorea Huntington. Betroffene geben die Störung mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit an ihre Kinder weiter. Normalerweise bricht das Leiden im mittleren Lebensalter aus, führt zu Pflegebedürftigkeit und schließlich zum Tod. Bisher können Medikamente lediglich manche Symptome eine Zeit lang lindern – nicht jedoch den zerstörerischen Prozess stoppen. Das könnte sich in absehbarer Zeit ändern.

„Mithilfe der Therapie, die sich momentan in klinischen Studien zu bewähren hat, können Patienten womöglich ein weitaus besseres Leben führen“, sagt Bernhard Landwehrmeyer, Leiter der Neurologie am Universitätsklinikum Ulm. Er prüft in einem europäischen Verbundprojekt den möglichen Einsatz der ASOs-Therapie bei Huntington-Patienten. Die Mediziner sind vorsichtig hoffnungsvoll – auch, da die europäische Arzneimittelagentur das Medikament samt Studie inzwischen in den „Prime-Status“ versetzt hat. Damit erhalten sie zusätzliche Unterstützung mit dem Ziel einer möglichst schnellen Zulassung.

„Man darf gespannt sein, was die ASOs-Therapie noch alles ermöglichen wird“, sagt auch Christine Klein aus Lübeck. Sie hofft insbesondere auf Chancen für weitere der rund 8000 oft übersehenen seltenen Erkrankungen, von denen viele wegen der ihnen zugrunde liegenden Genmutationen das Potenzial besitzen, auf diese Weise erfolgreich therapiert zu werden. (Mehr über seltene Erkrankungen lesen Sie im bild der wissenschaft Spezial 2020 „Rätselhafte Krankheiten, neue Therapien“.)

Brustkrebs spezifisch behandeln

Auch bei Brustkrebs geben neue personalisierte Therapiemethoden Hoffnung. Das Erbgut von Krebszellen ist oft an vielen Stellen mutiert. Allerdings sind es immer wieder andere Genveränderungen, die eine Tumorerkrankung auslösen. Und auch wenn es sich jedes Mal um Brustkrebs handelt: Es sind die auslösenden Mutationen, die bestimmen, wie der Krebs therapiert werden muss.

Bei drei von vier Brustkrebs-Patientinnen lassen sich sogenannte Östrogenrezeptoren auf den Tumorzellen nachweisen. Docken weibliche Geschlechtshormone an, wird das Wachstum der Krebszelle aktiviert. Tamoxifen, ein sogenanntes Antihormon, das als Arznei im Einsatz ist, verhindert das fatale Andocken der Hormone. Treten andere Formen von Brustkrebs auf, gibt es weitere Therapeutika, die greifen.

Einige Wirkstoffe helfen gegen einen bestimmten Brustkrebs nur dann, wenn ein spezifisches Zellmerkmal auftritt – sonst läuft die Wirkung mehr oder weniger ins Leere. Mit einem – mittlerweile verpflichtenden – Gen- oder Vortest anhand einer Gewebeprobe vom Tumor lässt sich feststellen, ob die Gabe eines bestimmten Medikaments sinnvoll ist. Falls nicht, bleiben jenen Patienten, bei denen eine Arznei den Tests zufolge nicht wirkt, die meist heftigen Nebenwirkungen erspart. Zudem wird das Gesundheitswesen finanziell entlastet.

Die Beispiele zeigen, dass sich Gruppen von Patienten formen, bei denen typische Merkmale einer Erkrankung übereinstimmen. Eine solche stratifizierte Patientengruppe unterscheidet sich kategorisch von einer anderen Gruppe der gleichen Grunderkrankung. Dabei ist unerheblich, ob diese sich im Erscheinungsbild gleicht oder ähnelt. Fundamental für die personalisierte Medizin ist, dass die Gruppen sich dahingehend unterscheiden, welches Therapeutikum wirkt.

Stratifizieren bedeutet also, Patienten anhand zellulärer Charakteristika in Subgruppen zu unterteilen. Um es mit einem Beispiel aus dem Alltag zu verdeutlichen: Stratifizieren entspricht nicht dem „One-size-fits-all“-Angebot beim Kleidungskauf, sondern vielmehr einer groben Einteilung in die Kleidergrößen S, M, L und XL. Und es lässt sich noch weiter differenzieren, im Beispiel etwa nach den Farben der Kleidung. Mit einer individualisierten Therapie gelangt man dann sozusagen zum Maßanzug.

Einzigartige Immunzellen

Ein Blick auf die aktuelle Tumortherapie zeigt, wie zügig es mit individualisierten Behandlungsoptionen vorangeht. Zugrunde liegt zunächst der Versuch, Immunzellen so abzurichten, dass sie sich einen Tumor vornehmen und zerstören. Dieser Ansatz wurde 2018 in der EU unter dem Namen CAR-T-Therapie zugelassen. Es handelt sich um zwei Zelltherapien, von denen etwa die Hälfte bis vier Fünftel jener Patienten profitieren, die an einer bestimmten Blutkrebsart erkrankt sind. Den Betroffenen werden sogeannnte T-Zellen des Immunsystems entnommen, im Labor gentechnisch verändert, vermehrt und wieder eingesetzt. Diese Zellen sind hochspezifisch, einzigartig und wirken entsprechend: Noch drei Jahre später ist etwa die Hälfte der Patienten ohne Rückfall.

Und wie ist das Ganze rechtlich zu qualifizieren? Das ist wichtig zu wissen für jene, die mit diesen Prozessen und Produkten zu tun haben: Forscher, Ärzte und Kliniken. Die künstlich veränderten Körperzellen gelten juristisch als „Medikament“. Sie dienen also in bestimmter Dosierung der Heilung, Vorbeugung oder Diagnose einer Krankheit, wobei sie aus mehreren Wirk- und Heilstofffen bestehen können. Genau genommen handelt es sich um ein „Medizinprodukt aus Eigenherstellung“, das in einer Gesundheitseinrichtung produziert und unter Einhaltung der Voraussetzungen, die an eine solche Sonderanfertigung gemäß Medizinproduktegesetz zu stellen sind, auch nur dort angewendet werden darf.

Die rechtlichen Hürden hinderten die ersten Universitätskliniken nicht daran, den neuen Pharma-Markt zu betreten. Sie argumentierten dabei mit der Versorgungsverpflichtung gegenüber ihren Patienten. Denn individuelle, hoch spezifische neue Arzneien sollten doch am besten an jenem Ort entstehen, wo der, dem sie zugutekommen, sich stationär oder zumindest wiederholt ambulant aufhält. Dort lassen sich mit der Zustimmung des Patienten problemlos Proben von dessen Blut, Zellen oder anderem entnehmen, um dann vor Ort spezifisch für den Erkrankungs-Subtyp einen passgenauen Wirkstoff herstellen zu können.

Viele Herausforderungen

Für die Universität Heidelberg etwa war 2018 die europaweite Zulassung der beiden ersten CAR-T-Zelltherapien der Anlass, einen gesonderten Herstellungsbereich für individuelle Therapeutika einzurichten. Als Klinikum der Maximalversorgung habe man einen klaren Versorgungsauftrag, sagt der Stellvertretende Ärztliche Direktor der Klinik Peter Dreger. Daher müsse sichergestellt sein, dass man solche Immunzellen und Vergleichbares selbst produzieren könne.

Inzwischen bedienen sich viele Einrichtungen noch aus einem anderen Grund dieser Argumentation: So ließen im vergangenen Jahr die coronabedingten zwischenzeitlichen Lieferengpässe etwa beim Narkosemittel Propofol und anderen Substanzen bis hin zu Hilfsmitteln die Zahl jener Kliniken in Deutschland sprunghaft steigen, die mit ganz unterschiedlichen Zielsetzungen in die Eigenproduktion von Wirkstoff- und Substanzgemischen sowie Therapeutika eingestiegen sind und diese vorantreiben.

Auch jenseits der eigentlichen Therapie warten also zahlreiche Herausforderungen. Das CAR-T-Verfahren als solches gilt inzwischen als gefestigt: Forscher nehmen immer neue gentechnische Veränderungen an den Immunzellen vor, um etwa den Killermechanismus der Immunzellen zu verstärken oder deren Überlebenszeit im Körper zu verlängern. Diese Mechanismen funktionieren bei allen Patienten gleich, die diese Therapie erhalten. Nur sind und bleiben die retransferierten Zellen hochspezifisch für eine Person – und eben das beschreibt den Unterschied zwischen personalisierter und individualisierter Medizin.

Den Heidelberger Forschern gelingt es inzwischen zudem, die T-Zellen für die Therapie deutlich günstiger herzustellen und einzusetzen als zu Beginn: Die Rede ist von rund 300.000 Euro für einen Therapiezyklus. Damit verursachen die Zelltherapien nur etwa ein Drittel der Kosten wie zuvor jene der industriellen Hersteller. Das sei höchste Zeit, war beispielsweise vergangenes Jahr bei den Koalitionsverhandlungen in Berlin zu hören, denn die kommerziell angebotenen Immuntherapien zur Tumorbehandlung stellen für unser Gesundheitssystem auf Dauer eine deutliche Belastung dar.

Das dürfte umso mehr gelten, wenn CAR-T-Zelltherapien künftig weit umfassender zum Einsatz kommen. Derzeit arbeiten weltweit etliche wissenschaftliche Einrichtungen jenseits der Industrie bereits an neuen Einsatzfeldern für solche Zelltherapien: etwa gegen Gebärmutterhalskrebs, schwarzen Hautkrebs und Kopf-Hals-Tumore.

Schaut man in die Laborprotokolle und liest die Berichte der Wissenschaftler, dann spricht vieles dafür, dass etliche gesundheitliche Beeinträchtigungen gut auf diese noch junge Form der Zelltherapie ansprechen. Die CAR-T-Zelltherapie ist eines von vielen Beispielen einer von Erfolg kündenden Präzisionsmedizin, die einige Kliniken von der Zellentnahme über die Aufbereitung, Herstellung und Verabreichung der Wirkstoffe komplett leisten.