Körperabwehr gegen Krebs

James Allison und Tasuku Honjo teilten sich 2018 für ihre sensationellen Entdeckungen den Nobelpreis. Mittlerweile sind in der EU neun Immuncheckpoint-Inhibitoren gegen unterschiedliche Krebserkrankungen zugelassen, und zu weiteren laufen aktuell klinische Studien. Lungen- und Hautkrebs, Nierenzell- und Brustkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs und viele andere Tumorarten werden so behandelt. Nach wie vor zielen all diese Medikamente auf die beiden Kontrollpunkte CTLA-4 oder PD-1.

Einer der heute gängigen Immuncheckpoint-Inhibitoren heißt Pembrolizumab. „Er ist inzwischen für die Behandlung von mindestens 17 Tumorarten zugelassen und einer der größten Blockbuster der modernen Medizin mit einem Umsatz von fast 30 Milliarden US-Dollar im Jahr 2024“, berichtet Wischhusen.

Neuentdeckung im Mutterleib

Jörg Wischhusen selbst hat einen dritten wichtigen Kontrollpunkt für die Krebsabwehr entdeckt. „Wir haben uns gefragt, wieso der Tumor sich überhaupt vor dem Immunsystem verstecken kann – wie er diese Fähigkeit in der Evolution erlangt hat“, erzählt der Tumorimmunologe. Die Antwort: „Es gibt eine Situation, in der unser Körper diese Strategie zum Überleben braucht: in der Schwangerschaft.“

Die Hälfte der Gene und Proteine des Babys im Mutterleib stammen vom Vater und damit von einem fremden Organismus. Trotzdem attackiert das mütterliche Immunsystem das Baby nicht. Sogar im Blut der Mutter schwimmen während der zehn Monate des Heranwachsens ihres Kindes fötale Zellen. Die Körperabwehr lässt sie jedoch gewähren. „Da musste sich die Evolution so richtig was einfallen lassen. Die Tricks der Schwangeren sind nur leider genau die Tricks, mit denen Tumore sich dem Immunsystem entziehen und ungebremst wuchern können.“

Lange Zeit wurde Wischhusen für diese kühne These etwas schief angeschaut. Aber mittlerweile hat er seinen neuen Immuncheckpoint GDF-15 (kurz für growth/differentiation factor-15) sorgsam beschrieben, der genau diese Theorie stützt. Das Eiweißmolekül ist nämlich in der Plazenta reichlich auf den Zellen vertreten, damit „die mütterlichen Immunzellen möglichst am Kind vorbeischwimmen. Fehlt GDF-15, ist das Risiko erhöht, das Kind in der Frühschwangerschaft zu verlieren“, erklärt Wischhusen.

Und auch in mehr als 50 Prozent der Krebsgeschwulste, ob in der Prostata, dem Darm oder der Brust, sei GDF-15 sehr oft zu finden, beschreibt der Experte 2023 in einem Aufsatz in Nature Communications. GDF-15 erklärt im Übrigen auch ein typisches Begleitsymptom vieler Krebserkrankungen: Es lässt abmagern und die Muskeln schwinden. Regelrecht bedrohlich kann diese Kachexie sein.

Wischhusen hat 2016 ein Unternehmen gegründet, die CatalYm GmbH mit Sitz bei München, die nun einen neuen Antikörper gegen den Checkpoint GDF-15 in klinischen Studien ins Rennen schickt. Visugromab heißt der neue Hoffnungsträger der Immuntherapie. Im Dezember 2024 veröffentlichten die Forschenden erste Daten online im renommierten Fachblatt Nature: 25 Patienten mit ganz unterschiedlichen Tumoren, etwa in der Lunge oder der Blase, denen keine bewährten Therapien mehr halfen, bekamen den neuen Immuncheckpoint-Inhibitor. Etwa ein Fünftel reagierte darauf positiv. Der Tumor bildete sich zurück. Bei wenigen verschwand er sogar ganz. Wenn die Patienten profitierten, stabilisierte sich ihr Zustand in der Regel auch. „Unsere erste Patientin, ein vermeintlich hoffnungsloser Fall, ist nun im vierten Jahr nach der Erkrankung wohlauf“, sagt Wischhusen.

Heiße oder kalte Tumore

Zugleich offenbart die Studie einen Haken aller Immuntherapien. Obwohl sie bei einigen wahre Wunder wirken, ist das längst nicht bei allen so. Manche Patienten haben nichts davon. Diese uneinheitliche Wirkung zeigte sich schon beim Erstling Ipilimumab: Bei fortgeschrittenem Hautkrebs hilft er zwar etwa der Hälfte der Patienten. Aber bei anderen Krebsarten nützt er nur 10 bis 30 Prozent der Betroffenen. Wischhusen urteilt: „Diese teils niedrigen Ansprechraten sind die Kehrseite der Erfolgsgeschichte der Immuntherapien.“

Vor allem, weil die Ärzte bisher nicht verstehen, wem das Glück einer wirksamen Behandlung zuteil wird. Herausgefunden haben sie nur, dass Tumorgewebe, in dem bereits zu Beginn Immunzellen vorhanden sind und das folglich entzündet ist, sich eher gut bekämpfen lässt. Solche Krebsgeschwulste nennen Immunologen „heiße Tumore“. Indes ist Krebsgewebe ohne Immunzellen schlecht mit Immuntherapien beizukommen. Diese Tumore sind „kalt“. Und da die Immuntherapie nicht immer gleichermaßen gut wirkt, kombinieren die Kliniken in aller Regel verschiedene Immuntherapien mit altbewährten Behandlungsstrategien.

Besonders vielversprechend sei, wenn die Immuntherapie gleich als Erstes, also vor Chemotherapie und Bestrahlung und nicht als Letztes wie meist noch üblich, zum Zuge kommt, besagen die jüngsten Daten der Niche-2-Studie, die die Krebsmedizinerin Myriam Chalabi vom Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam 2024 im New England Journal of Medicine vorgestellt hat. Sensationell sind jedenfalls ihre Erfolge bei der Behandlung von 115 Darmkrebspatienten, die zwei Immuncheckpoint-Inhibitoren gleichzeitig und vor allem zu Beginn erhielten, einen gegen PD-1 und einen weiteren gegen CTLA-4. Bei 109 schrumpfte der Tumor. Bei 75 von ihnen war er in einer nachfolgenden OP nicht mehr zu finden. Diese Gruppe war auch zwei Jahre später noch frei von einem Rückfall. Die Hoffnung auf Heilung wächst mit solchen Studien.

Ambulante Zelltherapie

Immuntherapien stützen sich jedoch längst nicht mehr nur auf die wichtige Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Sie sind nur ihr prominentester Player. Als ähnlich erfolgreich gelten sogenannte CAR-T-ZellTherapien. Diese zellulären Immuntherapien haben die Heilungsraten bei Leukämien und Lymphomen nach oben geschraubt. Zugelassen sind sie in der EU seit dem Jahr 2018.

„Als ich von den CAR-T-Zellen vor zehn Jahren in meiner Facharztausbildung das erste Mal hörte, klang das sehr gefährlich und ominös“, erinnert sich der Onkologe Maximilian Merz, der zurzeit an der privaten Krebsklinik Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York forscht. „Dann wurde klar, dass diese Therapie sehr gut wirkt. Hier in New York wird sie mittlerweile sogar schon ambulant gemacht: Die Patienten gehen nach der Behandlung nach Hause – in Deutschland findet die Therapie zwingend stationär im Krankenhaus statt.“

Bei der CAR-T-Zell-Therapie handelt es sich um eine Kombination aus Immun- und Gentherapie: Zunächst werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten mit einem speziellen Verfahren der Blutwäsche gewonnen, der Leukapherese. In diese T-Zellen wird in einem Speziallabor mithilfe eines abgeschwächten Virus als Vehikel ein neues Gen eingebracht, das T-Zellen normalerweise nicht haben. Es sorgt dafür, dass die Zellen sodann eine Andockstelle für ein bestimmtes Krebsprotein auf ihrer Oberfläche ausbilden. Sie richtet sich gegen CD19, wobei CD für Cluster of Differentiation steht. Die so modifizierten weißen Blutkörperchen werden im Labor weiter vermehrt und schließlich dem Patienten in hoher Zahl von einigen Millionen ins Blut zurückgegeben. Zuvor werden aber sämtliche T-Zellen, die im Patienten noch vorhanden sind, mithilfe einer Chemotherapie vernichtet. Ausschließlich die genveränderten CAR-T-Zellen sollen im Blut heranwachsen.

Vor fünf Jahren verabreichte Maximilian Merz seinen Patienten mit Knochenmarkkrebs, dem Multiplen Myelom, das erste Mal CAR-T-Zellen. Mittlerweile ist die CAR-T-Zelltherapie gegen das Multiple Myelom Standard: Sobald es einen ersten Rückfall gibt, zahlen die Krankenkassen diese zelluläre Immuntherapie. „Wir wagen noch nicht von Heilung zu sprechen, da es diese vorher bei dieser Krebsart nicht gab. Aber die CAR-T-Zell-Therapie hilft den Betroffenen sehr“, zieht Merz Bilanz.

Die CAR-T-Zell-Therapie löst bedingt durch ihre Erfolge derzeit sogar die autologe Stammzelltransplantation bei Leukämien, Lymphomen und auch Knochenmarkkrebs in großem Umfang ab. Dabei werden den Betroffenen Blutstammzellen entnommen, anschließend wird ihr blutbildendes System mit einer Chemotherapie zerstört. Danach bekommen sie ihre Blutstammzellen zurück, in der Hoffnung, dass sich die Krebserkrankung nicht erneut ausbildet. Obwohl tausendfach jedes Jahr angewandt, starb ungefähr einer unter hundert Patienten bei diesem Eingriff. „Für drei Wochen schweben die Patienten in Lebensgefahr“, sagt Merz.

Entzündungsreaktion als Nebenwirkung

Die CAR-T-Zell-Therapie ist nicht minder gefährlich, aber die Heilungschancen sind größer. Eine Datenauswertung der mehr als 5.000 weltweit behandelten Personen erbrachte, dass zwischen 5 und 10 Prozent infolge des Eingriffs sterben. Eine der gefürchtetsten Nebenwirkungen ist eine überschießende Entzündungsreaktion, ein sogenannter Zytokinsturm, bei dem Ärzte sofort einschreiten müssen. Andernfalls können Herz und Atmung aussetzen. Sehr selten können die übertragenen T-Zellen selbst auch außer Kontrolle geraten und später eine Krebserkrankung im Blut begründen, schildert Merz am Beispiel eines 63-jährigen Patienten im Februar 2025 in Nature Medicine.

„Insgesamt sind diese Nebenwirkungen aber kein Grund, die CAR-T-Zell-Therapien auszusetzen“, resümiert Merz. Vor allem, weil sie ansonsten aussichtslose Fälle von Leukämien und Lymphomen heilen kann: Genau wie die Immuncheckpoint-Inhibitoren sind die CAR-T-Zellen bedeutsame Hoffnungsträger geworden.

Fieberhaft arbeiten die Forschenden daran, CAR-T-Zell-Therapien auch gegen solide Tumore wie den nach wie vor tödlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs zu rüsten. In diesen Tumoren schwimmen die Krebszellen nicht in einer Körperflüssigkeit, sondern sind in festes Gewebe eingebettet. Immunzellen können allerdings nicht so leicht in diese Geschwulste eindringen, weil diese sich gegen die Körperabwehr besonders gut wappnen. Derzeit wird erprobt, ob das Tumorgewebe infolge einer Chemotherapie durchlässiger wird und CAR-T-Zellen dann leichter ansetzen können. „Chemotherapeutika sind nicht nur zelltoxisch, sie wirken auch auf das Immunsystem ein“, erklärt Dirk Jäger, Tumorimmunologe am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg. Zusätzlich ist aber auch die molekulare und genetische Vielfalt in Krebszellen solider Tumoren um ein Vielfaches höher. „Dadurch ist es schwieriger, die idealen Angriffspunkte zu finden.“

Erste Erfolge bei soliden Tumoren

Im Juni 2025 meldete eine chinesische Forschungsgruppe im Fachjournal Lancet Erfolg mit einer CAR-T-Zell-Therapie bei fortgeschrittenem Magenkrebs. Es ist die erste klinische Studie mit CAR-T-Zellen gegen einen soliden Tumor. Die CAR-T-Zellen docken an das Protein claudin-6, das spezifisch auf Tumorzellen vorkommt. Bei etwa einem Drittel der 88 Probanden schrumpfte der Tumor oder stagnierte in seinem Wachstum.

Das Tübinger Start-up Immatics hat mit dem Krebseiweiß PRAME (preferentially expressed antigen in melanoma) eine weitere vielversprechende Zielstruktur entdeckt, gegen die es anderweitig modifizierte T-Zellen entwickelt hat. Eine erste klinische Studie mit gentherapeutisch veränderten T-Zellen an 41 Probanden mit Gebärmutter-, Eierstock-, Lungen- und auch Hautkrebs sei sogar so erfolgreich verlaufen, dass das Unternehmen nun direkt eine Zulassungsstudie aufnehme, urteilt Jäger. Er ist selbst nicht an der Studie beteiligt. Dass der Tumor infolge der T-Zellen schrumpfte, schildern die Unternehmens- und weitere Forscher im April 2025 auch in einer Publikation in Nature Medicine.

Auf lange Sicht könnten sich sogar individuelle T-Zell-Therapien durchsetzen, die sich gegen ein spezifisches Krebseiweiß im jeweiligen Patienten richten, glaubt Jäger. „Denn jeder Krebskranke hat seinen eigenen Tumor. Es gibt keine zwei identischen Krebserkrankungen, wenn wir auf Ebene des Genoms und Proteoms schauen“, so der Experte. „Das müssen wir auch in der Therapieentwicklung berücksichtigen.“

Nur eine Hoffnung konnten die Immuntherapien bisher nicht erfüllen. Viele Krebserkrankte sehnen sich danach, mit neuer Medizin die strapaziöse Chemotherapie zu umgehen. Doch auch Immuntherapien sind mit spürbaren Nebenwirkungen verbunden. Bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren müssen die Behandelten mit Autoimmunproblemen wie Hautausschlägen, Arthritis, Bauchspeichel-, Leber- oder Lungenentzündungen rechnen. Das angeschärfte Immunsystem attackiert nicht selten auch körpereigene gesunde Zellen. Und außerdem wird die Immuntherapie meist mit bewährten Krebsbehandlung, ob Bestrahlung oder Chemotherapie, kombiniert. Der Tumorimmunologe Jäger weiß: „Ein Medikament allein reicht gegen einen Tumor meist nicht.“ Ein weiterer Zulassungskandidat gegen Gebärmutterhalskrebs der Firma BioNTech geht daher noch einen Schritt weiter, indem er sowohl chemotherapeutisch als auch als Antikörper wirkt. Die Pharmaforscher haben beide Funktionen in einem Molekül vereint. ■