Knochen unter Strom

Große Löcher schließen

Peer Kämmerer und seine Kollegen aus Rostock und Mainz haben sich ein besonders kompliziertes Knochenthema ausgesucht: Tumoroperationen am Unterkiefer. Breitet sich dort Krebs aus, muss oftmals ein mehrere Zentimeter breiter Teil des Unterkiefers herausgeschnitten werden, um sicherzugehen, dass alle Tumorzellen entfernt werden. Ein solches Loch heilt nicht von allein zu. Bisher überbrückt man die Lücke mit Implantaten aus Metall. Doch die können bei Belastung brechen. Auch kommt es vor, dass die Implantate durch die Haut nach außen herauswachsen. Bei einer anderen Form der Operation wird ein Stück Knochen aus dem Wadenbein gesägt und in den Kiefer implantiert. Auch Kämmerer setzt diese Methode regelmäßig ein. „Es ist eine ausgesprochen anspruchsvolle Operation, weil wir auch die Arterien und Venen des Wadenbeins mit transplantieren müssen, damit das Stück Knochen im Kiefer mit Nährstoffen versorgt wird“, erläutert er.

Die ELAINE-Partner gehen einen neuen Weg. Sie haben elektrische Implantate entwickelt, die in das Loch eingebaut werden. Über fein dosierte Impulse regen die Implantate die Knochenzellen in der Fehlstelle zum Wachsen an. Was so einfach klingt, ist das Ergebnis von mittlerweile fast zehn Jahren Arbeit. Unerhört viele Detailfragen mussten geklärt, Lösungen entwickelt werden – zum Beispiel für die Energiezufuhr. Ein elektrisches Implantat braucht Elektroden, die den Strom möglichst gleichmäßig in die Wunde einkoppeln, eine Batterie, die das Implantat über Monate mit Strom versorgt, und einen Mikroprozessor, der alles steuert. Kabel durch die Haut böten Keimen ein Einfallstor. Außerdem könnten sie reißen oder knicken. Deshalb sollte das Implantat mitsamt Batterie und Steuereinheit unter der Haut verschwinden.

In ELAINE ist es den Forschern gelungen, eine winzige Steuereinheit zu entwickeln, eine Platine von der Größe einer 2-Cent-Münze, die auch die Batterie trägt. Sie wird in ein winziges 3D-gedrucktes Gehäuse geklebt, mit den Elektroden verkabelt und dann unter die Haut gepflanzt. „Stella“ heißt diese derzeit weltweit kleinste Steuereinheit ihrer Art.

Allerdings ergibt ein so kleines Hightechbauteil nur dann einen Sinn, wenn man weiß, welche Art von Strom man in die Wunde einkoppeln muss, um das Knochenwachstum anzuregen. Wie stark muss der Strom sein, welche Spannung sollte er haben, welche Feldstärke? Ist Gleichstrom oder Wechselstrom besser geeignet? Durch die Fachliteratur geisterten Erfahrungswerte – etwa von Wachstumsexperimenten am Oberschenkel – „Feldstärke von 5 bis 70 Volt pro Meter“, „Wechselstrom“. „Aber wir merkten schnell, dass wir im Grunde bei null beginnen mussten“, sagt Nils Arbeiter von der Universität Rostock, „weil viele der biologischen und medizinischen Forschungsgruppen in der Vergangenheit die elektrischen Parameter im Knochen nicht ausreichend protokolliert hatten.“

Messen, messen, messen

Zwar gaben andere Forscher in ihren Fachartikeln durchaus die Werte der elektrischen Stromstärken oder Spannungen an, die sie in die verletzten Knochen eingekoppelt hatten. Doch das reicht nicht aus, erklärt Nils Arbeiter. Man müsse permanent messen, was im Knochen an Strom ankommt. Nur dann könne man verstehen, wie und warum die Zellen reagieren. Kurz nach einer Operation zum Beispiel ist eine Wunde voll von Blut und Lymphe. In diesem recht gut elektrisch leitfähigen, feuchten Milieu baut sich nur schwer ein elektrisches Feld auf, das für die Heilung nötig ist. Und wird ein heilender Knochen über Wochen und Monate durch das Wachstum langsam dichter, muss über die Elektroden immer weniger Energie eingekoppelt werden. „Solche Effekte erkennen wir nur, wenn wir permanent alle Parameter messen“, sagt Arbeiter. „Für uns Physiker ist das selbstverständlich – und das wird jetzt auch in ELAINE bei allen Experimenten am Knochen oder in Zellversuchen gemacht.“

Wohlfühlatmosphäre für Knochenzellen

Es geht um Zellversuche, wie Laura Lembcke sie über viele Monate gemacht hat. Die Biologin von der Universität Rostock hat Hunderte verschiedener Stromparameter-Kombinationen durchgespielt – verschiedene Spannungen und so weiter; und dabei beobachtet, ob die Knochenzellen wachsen und sich teilen oder nicht. Dafür hat sie eine kleine Messkammer entwickelt, in der alle Zellen gleichmäßig mit elektrischen Feldern angeregt werden. „Ich hätte nie gedacht, dass ich als Biologin jemals so viel mit Elektrotechnik zu tun haben würde“, sagt sie schmunzelnd. „Aber nur so können wir herausfinden, unter welchen Bedingungen die Zellen tatsächlich am besten gedeihen.“

Und Lembcke hat einige wichtige Entdeckungen gemacht: zum Beispiel, dass sich das Verhalten der Zellen nicht gleichmäßig – linear – verändert, wenn man an einem Parameter wie der Frequenz dreht. „Insofern müssen wir tatsächlich sehr viele Experimente durchführen, um die optimalen Bedingungen für die Zellen herauszukitzeln.“ Auch wie oft und wie lange Zellen elektrisch stimuliert werden sollten, hat die Biologin ermittelt. „Man kann auch überstimulieren und die Zellen dadurch schädigen.“ Sie muss die goldene Mitte finden.

Simulationen und digitale Zwillinge

Da sie nicht alle erdenklichen Kombinationen im Labor durchspielen kann, greift Lembcke zusätzlich auf Simulationen zurück. Für die sind die Rostocker Elektroingenieurin Hendrikje Raben und deren Kollegen zuständig. „Auf der Grundlage von Lauras Messwerten haben wir noch viele virtuelle Zellexperimente laufen lassen, in denen wir die elektrischen Parameter verändert haben“, berichtet Raben. Außerdem hat sie in ihrer Doktorarbeit am Computer ein Simulationsmodell entwickelt, mit dem sich die elektrischen Vorgänge im Unterkiefer durchspielen lassen – eine Art „digitalen Zwilling“ eines Knochens. Damit konnte sie vorhersagen, welche elektrischen Spannungen man benötigt, um im Kiefer elektrische Felder aufzubauen, die den Knochen gut zum Wachsen anregen. Diese Ergebnisse waren dann Grundlage für ein erstes größeres Experiment von Peer Kämmerer.

Der hat vor einiger Zeit erstmals Elektroden in ein mehrere Zentimeter großes Loch im Unterkiefer von Minischweinen implantiert; zunächst noch einfache Elektroden, zwei Metallstäbe zu beiden Seiten des Lochs, Plus- und Minuspol sozusagen. „Wechselstrom, 0,5 Volt Spannung, eine Frequenz von 20 Hertz. Stimulation dreimal täglich 45 Minuten“: Das waren die Werte, die Lembcke und Raben dem Mainzer Mediziner mit auf den Weg gaben. Sechs Schweinen wurden sowohl auf der linken als auch auf der rechten Seite des Unterkiefers Elektroden plus STELLA implantiert. Tatsächlich elektrisch stimuliert wurde dann jedoch nur eine Seite des Kiefers, um vergleichen zu können, wie gut der Knochendefekt mit und ohne Stimulation zuwächst.

Das Experiment lieferte ermutigende Ergebnisse. In den elektrostimulierten Teilen der Unterkiefer wuchs frischer Knochen zu beiden Seiten des Lochs deutlich besser nach als bei den unbehandelten. Zudem bildeten sich Gefäße, über die der Knochen versorgt wird. Doch Kämmerer räumt ein: In dem großen freien Raum in der Mitte des Lochs bildete sich kaum neuer Knochen von allein. Mediziner nennen das den „Critical size defect“ – die kritische Größe eines Lochs, bei der ein Knochen nicht mehr von allein zuwächst. Es braucht also ein Material, mit dem man die Fehlstelle füllt, damit sich Knochenzellen ansiedeln.

Dieses Material gibt es bereits. Eine luftig leichte, poröse Substanz, die aus dem Mineral Hydroxylapatit hergestellt wird. Laura Lembcke lässt darauf im Labor Knochenzellen wachsen. „Scaffold“ – Gerüst – wird eine solche Haltestruktur für lebende Zellen genannt. In ihrem Labor hat Lembcke bereits etliche Elektrostimulationsexperimente absolviert und weiß jetzt, unter welchen Bedingungen sich die Zellen auf dem Hydroxylapatit-Scaffold besonders wohlfühlen. Peer Kämmerer will damit 2026 ein neues Experiment an Minischweinen durchführen. Laura Lembcke wird auf dem Scaffold zunächst im Labor Zellen wachsen lassen. Kämmerer wird das mit den lebenden Zellen besiedelte Material dann in das Loch im Schweinekiefer füllen.

Und auch das Elektrodendesign ist diesmal neu. In den letzten Jahren hat das ELAINE-Team einen völlig neuen Elektrodentyp entwickelt, der den einfachen stabförmigen ersetzt. Dabei handelt es sich um eine stabile, 3D-gedruckte Titanschale, in die zwei hauchdünne Goldfolien als Elektroden eingeklebt werden. Die Titanschale wird wie eine Manschette über das Loch im Kiefer gestülpt. Dafür muss man die Schale perfekt an die Form des Kiefers anpassen. Zunächst wird eine Computertomographie-Aufnahme des Kiefers gemacht und daraus ein Computermodell des Knochens erstellt. Ein 3D-Drucker formt dann aus Titanpulver die passgenaue Implantat-Manschette. Die Goldfolien-Elektroden sind durch eine dünne Silikonschicht von der ebenfalls leitfähigen Titanhülle abgeschirmt, damit der Strom gezielt aus dem Gold in den Kiefer eingeleitet werden kann.

Der Teufel steckt im Detail

Nimmt man das Implantat in die Hand, ahnt man nicht, wie viel Tüftelei darin steckt – es ist im Grund eine graue und harte Titanhülle mit eingeklebten Elektroden sowie zwei Kabeln, mehr nicht. Doch wie so oft, steckte der Teufel bei der Entwicklung des Implantats im Detail. „Nur ein Beispiel“, sagt Nils Arbeiter: „Die Goldschicht ist so dünn, dass man nicht einfach Kupferdrähte daran festlöten kann. Wir mussten deshalb eine andere Lösung finden.“ Und es dauerte Wochen, bis er eine leitfähige Kunststoffpaste gefunden hatte, die den Kupferdraht und die Goldfolie sicher, fest und haltbar miteinander verbindet. Die Paste ist ein bisschen flexibel. Das verhindert, dass die Kontaktstelle bricht.

Peer Kämmerer wird das brandneue elektrostimulierende Implantat jetzt bei dem zweiten Versuch an Minischweinen einsetzen. Der Forscher ist zuversichtlich, dass der heilende Knochen dank der Elektroden und dank des Hydroxylapatit-Scaffolds das gesamte Loch im Kiefer ausfüllen wird. „Unser Ziel ist klar“, sagt er. „Wir wollen im Rahmen von ELAINE Verfahren zur Elektrostimulation entwickeln, die sicher funktionieren.“ Das ist die Voraussetzung dafür, dass sie künftig routinemäßig in Kliniken zum Einsatz kommen können.

Die intelligente Prothese

Zum Beispiel auch bei Hüftgelenksprothesen: Allein in Deutschland werden pro Jahr rund 250.000 künstliche Hüftgelenke eingesetzt. Mit Erfolg: Die meisten Patienten können bereits wenige Tage nach der Operation wieder schmerzfrei gehen. Allerdings gibt es jedes Jahr bei rund 30.000 Patienten Komplikationen – oftmals, weil sich die Prothese lockert. Die Betroffenen müssen ein zweites Mal unters Messer. In ELAINE arbeiten die Wissenschaftler daher an einer intelligenten Hüftgelenksprothese mit Elektrostimulationseffekt, die von allein messen kann, ob die Prothese noch festsitzt. Dafür ist in die Prothese eine Messeinheit eingebaut. Darin sitzt eine kleine Magnetkugel, die durch eine elektromagnetische Spule in Schwingungen versetzt wird.

Die dabei entstehenden Stöße auf das Implantat nimmt ein Sensor war, der daraus ableitet, ob die Prothese noch fest verankert ist oder nicht. Sollte sie sich gelockert haben, weil sich der Knochen am Implantat zurückgebildet hat, setzt automatisch die Elektrostimulation ein. Die elektrischen Impulse regen die Knochenzellen dazu an, sich zu teilen, bis der Knochen das Implantat wieder fest umschließt. „Closed-Loop-System“ nennen die ELAINE-Experten diesen Regelkreis aus Messung, Signalverarbeitung und Elektrostimulation.

Es sind die vielen technischen Details, die dieses Projekt einzigartig machen – und die Zusammenarbeit vieler Menschen aus unterschiedlichen Disziplinen. So kann der Closed-Loop ohne die Simulationsexpertise von Hendrikje Raben und ihren Kollegen nicht funktionieren. „In den Simulationen ermitteln wir zum Beispiel, wie sich das elektrische Feld über den Knochen ausbreitet. Dieses Wissen braucht auch der Closed-Loop, um die Stimulation selbstständig zu regeln.“

Erste Tests an Menschen sind geplant

Schließlich bleibt die Frage, wann die Kieferknochen-Elektrode oder die intelligente Hüftgelenksprothese in der Praxis zum Einsatz kommen. „Wir wollen das Elektrostimulationssystem bis in ungefähr drei Jahren so weit entwickeln, dass erste Tests an Menschen möglich werden“, sagt Peer Kämmerer. Danach würde dann die klinische Phase folgen – mit mehrjährigen Tests, in denen geprüft wird, ob das System sicher ist und zuverlässig funktioniert. Es wird also noch ein paar Jahre dauern, bis die Elektrostimulation ein Teil des Klinikalltags ist. Doch das Warten darauf lohnt sich, wenn künftig Knochen wächst, wo heute noch Implantate verschraubt werden müssen. ■

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