Kleine Unterschiede, große Wirkung

Männerkrankheit Krebs?

Das zweite X-Chromosom ist auch einer der Gründe dafür, dass fast alle Krebsarten Männer häufiger treffen als Frauen, sagt Andrea Kindler-Röhrborn. Sie leitet die Forschungsgruppe „Molecular Cancer Prevention Research“ am Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Essen und ist, wie sie erzählt, im Jahr 2006 eher durch Zufall zum Thema geschlechtersensible Medizin gekommen. „Ich habe zu bestimmten Grundlagen der Krebsentstehung geforscht und in diesem Zusammenhang Ratten mit krebsauslösenden Substanzen behandelt. Dabei habe ich gemerkt, dass die männlichen Ratten viel häufiger und viel schneller Tumore entwickelt haben als die weiblichen“, erzählt sie. „Mein erster Impuls war, das unter den Tisch zu kehren. Ich dachte: Oh nein, nicht noch mehr Faktoren, die ich bei der Auswertung berücksichtigen muss.“ Als seriöse Wissenschaftlerin habe sie eine solche Auffälligkeit aber nicht einfach ignorieren können. Die Fachwelt sei ihren ersten Forschungsartikeln dazu mit Desinteresse begegnet, erinnert sich Kindler-Röhrborn. Erst in den letzten zehn Jahren sei das Geschlecht in der Krebsforschung zu einem relevanten Thema geworden. Im Jahr 2022 hat die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie den Start einer „Gender Task Force“ angekündigt.

Weltweit erkranken laut einer Berechnung der Weltgesundheitsorganisation und des Global Cancer Observatory 23 Prozent aller Männer und 19 Prozent aller Frauen vor ihrem 75. Lebensjahr an Krebs. An Krebsarten, die nicht den Reproduktionstrakt oder die Brust betreffen, erkranken etwa 1,7-mal so viele Männer wie Frauen.

Rechnet man den Faktor Alter heraus, erkranken Männer eineinhalb Mal so oft an Darmkrebs, mehr als doppelt so oft an Lungen- oder Magenkrebs, fast drei Mal so oft an Leber- oder Speiseröhrenkrebs und vier Mal so oft an Blasenkrebs wie Frauen. Unter den gängigeren Krebsarten treten nur drei bei Frauen häufiger auf als bei Männern: Bei Anus- und Gallenblasenkarzinomen ist der Unterschied relativ gering, Schilddrüsenkrebs hingegen trifft Frauen etwa drei Mal so oft.

„Natürlich spielt der Lebensstil dabei eine Rolle“, sagt Andrea Kindler-Röhrborn. Männer seien häufiger übergewichtig, tränken öfter zu viel Alkohol und seien im Berufsleben eher mit Gefahrenstoffen wie etwa Asbest in Kontakt gewesen. Lange Zeit hätten sie auch mehr geraucht. „Im Laufe der Jahrzehnte ist die Zahl der rauchenden Frauen aber gestiegen“, sagt Kindler-Röhrborn, „und mit ihr auch die Lungenkrebsrate bei Frauen.“

Aber Lebensstilfaktoren können den Männer-Überhang bei fast allen Krebsarten nicht vollständig erklären. Das hat ein Team um die Epidemiologin Sarah S. Jackson vom US-amerikanischen National Cancer Institute in einer 2022 in der Fachzeitschrift Cancer veröffentlichten Studie gezeigt. Das Team analysierte die Daten von 294.000 Menschen, die zwischen 1995 und 1997 zwei ausführliche Fragebögen zu ihrer Gesundheit und ihrem Lebensstil ausgefüllt hatten. Abgefragt worden waren darin neben Alter, Geschlecht, Ethnie, Familienstand, Körpergröße und Krebserkrankungen in der Familie unter anderem auch Alkoholkonsum, Rauchverhalten, Bewegungsgewohnheiten sowie Getreide-, Obst-, Gemüse-, Fleisch-, Tee- und Kaffeekonsum. Dann recherchierten die Forschenden in offiziellen Registern, welche der Teilnehmenden bis 2011 an Krebs erkrankt waren.

Das Ergebnis: Rechnet man den Einfluss von demografischen und Lebensstilfaktoren heraus, gleichen sich die Erkrankungsraten von Männern und Frauen bei sieben von 21 untersuchten Krebsarten großenteils an, unter anderem bei Lungen- und Dickdarmkrebs. Bei zwölf Krebsarten hingegen konnten die untersuchten Faktoren die Geschlechterunterschiede nicht erklären, bei zweien – nämlich bei Leber- und Schilddrüsenkrebs – deutete die Analyse darauf hin, dass die Unterschiede bei gleichem Lebensstil sogar noch größer wären.

Hinter dem Männer-Überhang bei Krebserkrankungen stecken also neben sozialen offenbar auch biologische Faktoren. Ähnlich wie beim Immunsystem spielen auch hier „auf dem X-Chromosom liegende Gene eine wichtige Rolle, die der Inaktivierung entkommen können und von denen Frauen daher zwei aktive Kopien haben“, sagt Kindler-Röhrborn. Unter diesen Genen seien nämlich einige, die die Tumorentwicklung unterdrücken könnten. „Wenn eines dieser Tumorsuppressor-Gene defekt ist, können Frauen das mit dem zweiten kompensieren, Männer nicht.“

Das Beispiel zeigt auch, warum es für alle Geschlechter von Nutzen sein kann, wenn die Medizin sich mit Geschlechterunterschieden beschäftigt: Wissen Forschende, welche genetischen Faktoren Frauen vor einer bestimmten Krebsart schützen, können sie versuchen, diese zu nutzen, um Erkrankungen zu verhindern, frühzeitig zu erkennen oder Therapiemethoden dafür zu entwickeln. Davon können dann Menschen jeden Geschlechts profitieren. Ähnlich ist es in anderen Bereichen der Medizin.

Frauenherzen

Am meisten wird zum Thema Geschlecht in der Medizin im Bereich der Kardiologie geforscht – kein Wunder, waren es doch Kardiologinnen, die Anfang der 1990er-Jahre die geschlechtsspezifische Medizin begründeten. So weiß man heute, dass Herzinfarkte sich bei Frauen oft anders bemerkbar machen als bei Männern und bei ihnen außerdem oft spät erkannt werden (siehe Seite 40). Daneben kennt die Medizin inzwischen eine Reihe weiterer klinischer Unterschiede bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie viele der Mechanismen, die dahinterstecken.

Eine wichtige Rolle spielt dabei das weibliche Geschlechtshormon Östrogen: Es hat eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Unter anderem regt Östrogen in den Zellen des Endothels, der innersten Wand der Blutgefäße, die Produktion des Enzyms eNOS an. Die Endothelzellen von Frauen bilden daher etwa doppelt so viel eNOS wie die von Männern. Das Enzym eNOS wiederum produziert den Botenstoff Stickstoffmonoxid, der eine wichtige Rolle bei der Erweiterung der Gefäße spielt. Enthält ein Gefäß wenig eNOS, kann es sich schlechter ausdehnen, die gleiche Menge Blut muss sich durch engere Kanäle zwängen – Bluthochdruck kann entstehen. Darunter leidet in Deutschland jeder siebte Mann zwischen 30 und 44, aber nur jede elfte Frau im gleichen Alter.

Außerdem hemmt Östrogen die Bildung von Fett- und Kalkablagerungen, sogenannten Plaques, an den Innenwänden der Herzkranzgefäße. Dadurch schützt es Frauen bis zu einem gewissen Grad vor Arteriosklerose, einer Verengung der Herzkranzgefäße, die wiederum die koronare Herzkrankheit auslösen kann.

Die Rolle des Hormons erklärt auch, warum sich die Zahl der Herzerkrankungen bei Frauen nach der Menopause jener der Männer annähert. Denn in der Menopause sinkt der Östrogenspiegel stark. Bluthochdruck betrifft unter den Menschen ab 65 knapp zwei Drittel sowohl der Männer als auch der Frauen. Allerdings schützt Östrogen nicht in allen Zusammenhängen vor Herzproblemen. Studien zu Hormonersatztherapien nach der Menopause sowie zu Transgender-Personen, die Östrogen verabreicht bekommen, haben gezeigt, dass das Hormon in manchen Kontexten sogar negative Effekte haben kann.

Und die weitverbreitete Annahme, Herzkrankheiten seien vor allem ein Männerproblem, ist ohnehin ein Irrglaube: Im Jahr 2021 starben in Deutschland 340.000 Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen – 180.000 davon, also mehr als die Hälfte, waren Frauen. So leiden zwar tatsächlich mehr Männer als Frauen an der „klassischen“ systolischen Herzinsuffizienz, bei der das Herz nicht genug Kraft hat, um das Blut durch den Körper zu pumpen. Die diastolische Herzinsuffizienz, bei der die linke Herzkammer ihre Elastizität verliert und nicht mehr genug Blut aufnehmen kann, trifft aber vor allem Frauen. In einer Analyse der Daten von 43.000 herzkranken Menschen aus einem schwedischen Register etwa machten Frauen nur 29 Prozent der Fälle von systolischer, aber 55 Prozent der Fälle von diastolischer Herzinsuffizienz aus.

Das liege daran, dass der linke Ventrikel, also die linke Herzkammer, je nach Geschlecht unterschiedlich auf Druckbelastungen etwa durch Bluthochdruck reagiere, erklärt Ute Seeland, Internistin und Gendermedizinerin an der Berliner Charité. Zwar verdicke sich zunächst unabhängig vom Geschlecht die Herzmuskelwand des Ventrikels. „Aber bei Frauen bleibt diese Verdickung länger bestehen“, sagt Seeland. „Dadurch kann sich das Herz nicht so gut ausdehnen und füllen, das ist die diastolische Herzinsuffizienz.“ Sie äußere sich oft durch Atemnot bei körperlicher Belastung.

„Bei Männern hingegen“, sagt Seeland, „gibt der Ventrikel bald nach. Dann hat man einen vergrößerten linken Ventrikel mit einer dünneren Herzwand, der nicht mehr so gut pumpen kann – das ist die systolische Herzinsuffizienz, die jahrzehntelang als einzige Herzinsuffizienz überhaupt gelehrt worden ist.“ Auch scheinen Frauen eher als Männer zu Dysfunktionen der kleinen Blutgefäße zu neigen. Die wiederum spielen nicht nur bei der Entstehung der diastolischen Herzinsuffizienz eine Rolle, sondern auch bei der Takotsubo-Kardiomyopathie, auch Stress-Kardiomyopathie genannt – einer akuten Herzerkrankung, die bei Frauen neun Mal so häufig auftritt wie bei Männern.

Wirksame Medikamente

Nicht nur bei der Entstehung von Krankheiten kann das Geschlecht von Bedeutung sein, sondern auch bei ihrer Behandlung. Eine Analyse von Studien zu 400 Medikamenten in einer schwedischen Datenbank fand klinisch relevante Geschlechterunterschiede bei gut einem Viertel jener Substanzen, bei denen die Datenlage für eine Analyse ausreichte.

Viele Medikamente wirken bei Frauen stärker als bei Männern – und der Unterschied lässt sich nur zum Teil durch ihr im Durchschnitt niedrigeres Gewicht erklären. Die durchschnittliche Transitzeit von Nahrung und somit auch von Arzneimitteln durch den Magen-Darm-Trakt ist bei Frauen länger, ihr Körperfettanteil höher. Beides trägt dazu bei, dass viele Medikamente im weiblichen Körper langsamer abgebaut werden und daher stärker wirken als im männlichen. Zu diesen Medikamenten gehören unter anderem das Schmerzmittel Morphin, Antidepressiva aus der Gruppe der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Betablocker für das Herz oder das Schlafmittel Zolpidem, so Oliver Werz, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena.

Umgekehrt gibt es auch Medikamente, die von Männern langsamer abgebaut werden als von Frauen und daher bei ihnen stärker wirken. Dafür verantwortlich ist häufig ein Enzym namens CYP3A4, das körpereigene Hormone abbaut, aber auch rund die Hälfte aller Arzneimittel, die wir schlucken – und das bei Männern nur etwa halb so aktiv ist wie bei Frauen. Zu den von CYP3A4 abgebauten Medikamenten gehören die Blutdrucksenker Nifedipin und Verapamil, das Antibiotikum Erythromycin, das Narkosemittel Propofol, das Beruhigungsmittel Midazolam und das Cortisonpräparat Methylprednisolon. Letzteres wird bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen eingesetzt, von Neurodermitis und Schuppenflechte über Arthritis und Morbus Crohn bis hin zu Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. „Im Alltag ist der schnellere Wirkstoffabbau durch CYP3A4 aber kein großes Problem“, sagt Werz. Er werde an anderer Stelle des Stoffwechsels ausgeglichen oder die Dosierung der Medikamente individuell angepasst.

Sehr wohl spürbar im wörtlichen Sinn ist der Geschlechterunterschied bei den Narkosemedikamenten: Eine im Juli 2023 im British Journal of Anaesthesia erschienene Meta-Analyse hat gezeigt, dass Frauen nicht nur im Durchschnitt schneller aus einer Narkose aufwachen als Männer, sondern dass sie auch doppelt so oft während der Narkose auf Anweisungen reagieren und sich wesentlich häufiger nach dem Aufwachen an Geschehnisse während der Narkose erinnern können.

Weil viele Medikamente, die heute auf dem Markt sind, ausschließlich oder vor allem an Männern getestet wurden (mehr dazu lesen Sie im nächsten Heft), leiden Frauen eineinhalb Mal so häufig an Nebenwirkungen. Das wohl bekannteste Beispiel ist das Herzmedikament Digoxin: Erst Jahre nach seiner Zulassung stellte man fest, dass Digoxin zwar bei Männern das Sterberisiko senkt – es bei Frauen aber in der damals üblichen Dosierung sogar erhöht.

Vielfältige Faktoren

Auch in vielen weiteren Bereichen ist die Medizin inzwischen Geschlechterunterschieden auf der Spur. So haben Tierstudien gezeigt, dass Schmerzen bei männlichen und weiblichen Mäusen auf unterschiedlichen Wegen entstehen und daran unterschiedliche Immunzellen beteiligt sind – bei weiblichen Mäusen T-Zellen, bei männlichen Mäusen die sogenannten Mikroglia. Darüber hinaus ist nachgewiesen, dass auch Wechsel zwischen diesen beiden „Schmerzpfaden“ möglich sind und dass das männliche Geschlechtshormon Testosteron dabei eine Rolle zu spielen scheint.

Von chronischen Nierenerkrankungen sind Studien zufolge Frauen häufiger betroffen als Männer. Bei Männern schreiten diese aber schneller voran und enden häufiger tödlich. Ein möglicher (Mit-)Grund: Studien deuten darauf hin, dass ein durch den Menstruationszyklus schwankender Östrogenspiegel dazu führt, dass mehr Nierenzellen absterben und neu gebildet werden, sich das Nierengewebe also häufiger regeneriert und jünger bleibt.

Obwohl Schwangerschaften ein Risikofaktor für Typ-2-Diabetes sind, sind insgesamt mehr Männer als Frauen von der Erkrankung betroffen. Studien zeigen, dass Diabetiker zum Zeitpunkt ihrer Diagnose jünger waren und einen niedrigeren Body-Mass-Index hatten als Diabetikerinnen. Neben Lebensstilfaktoren spielen hier auch biologische Faktoren wie die unterschiedliche Fettverteilung im Körper eine Rolle.

An Alzheimer wiederum erkranken Frauen doppelt so oft wie Männer. Das hat ebenfalls mit Lebensstilfaktoren sowie mit der simplen Tatsache zu tun, dass Frauen im Durchschnitt älter werden. Aber auch Schwankungen im Hormonspiegel scheinen dabei eine Rolle zu spielen. So hat eine Studie in den USA bei Labormäusen einen Zusammenhang zwischen dem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und den für Alzheimer typischen Plaques im Gehirn gezeigt. Ob das auch auf Menschen zutrifft und welche Mechanismen hier genau am Werk sind, ist allerdings noch unklar. So wie vieles im Bereich geschlechtsspezifische Medizin.

Nicht überall, wo die Forschung hinsieht, findet sie auch Geschlechterunterschiede. In vielen Punkten ist die Studienlage noch widersprüchlich oder dünn. Das liegt vor allem daran, dass bis heute viele medizinische Studien zu wenige Frauen einbeziehen oder auf eine Auswertung nach Geschlecht verzichten – und damit die Chance auf wichtige Erkenntnisse vergeben.