Immunsystem mit Schlagkraft

Die angeborene Abwehr

Wie alle höheren Wirbeltiere verfügt der Mensch über ein komplexes Abwehrsystem. Es besteht aus verschiedenen Immunzelltypen, die zu den weißen Blutkörperchen gehören und sich aus den Blutstammzellen im Knochenmark entwickeln. Zudem gibt es einen angeborenen (unspezifischen) und einen erworbenen (spezifischen) Teil. Damit die Abwehraktionen präzise koordiniert werden und eine funktionierende Immunantwort zustande kommt, kommunizieren die Immunzelltypen beider Abwehrsysteme über Botenstoffe, die Zytokine, miteinander. Die beiden Abwehrsysteme wechselwirken über Rückkopplungsschleifen.

Das evolutionsbiologisch ältere angeborene Abwehrsystem kann bei einem Angriff zu einem schnellen Rundumschlag ausholen. Zu seinen Akteuren gehören Makrophagen, die auch Riesenfresszellen genannt werden. Mit ihren langen Ausstülpungen greifen sie nach den Eindringlingen, verschlingen sie und zerlegen sie in ihrem Inneren. Mastzellen setzen Stoffe in die Zellzwischenräume frei, die zur Abwehr beitragen und spezielle Proteine unterstützen die Abwehr, indem sie die Zellmembranen von Bakterien perforieren, um sie abzutöten. Dies lockt wiederum Makrophagen herbei, die die Zellreste beseitigen. Auch Granulozyten gehören zur angeborenen Abwehr. Sie bekämpfen ebenfalls Krankheitserreger, jedoch auf chemischen Weg, indem sie für Bakterien toxische Substanzen in kleinen Körnchen freisetzen. Außerdem gehören Killerzellen und dendritische Zellen, die Späher im Gewebe, zur Grundausstattung der angeborenen Abwehr.

Drei große Aufgaben

In Minutenschnelle aktiviert, hat die angeborene Abwehr drei Aufgaben zu erfüllen:

Immunzellen wie Makrophagen, Granulozyten und dendritische Zellen können anhand diverser Strukturen auf ihrer Oberfläche, den Toll-like-Rezeptoren, zwischen eigen und fremd unterscheiden. Denn viele Erreger haben charakteristische Erkennungsstrukturen auf ihrer Oberfläche. So verraten sich bestimmte Bakterien durch Lipopolysaccharide (LPS) auf ihrer Zellmembran. LPS sind für die Immunzellen ein klares Signal, dass es sich um ein feindliches Bakterium handelt.

Interferone gegen Viren

Gegen Viren setzt das angeborene Abwehrsystem noch eine andere Waffe ein: die Interferone. Sie richten sich auch gegen das Corona-Virus SARS-CoV-2: Dessen Oberfläche besitzt an jedem Zacken seiner Krone eine Stelle, mit der es an sogenannte ACE-2-Rezeptoren auf den Epithelzellen im Mund-Rachen-Raum und im Inneren von Blutgefäßen andocken kann. Über diese Andockstellen schleust das Virus sein Erbgut in eine Körperzelle. Das Virus-Erbgut bringt die Zelle dazu, fortan nur noch Virusproteine herzustellen, damit es sich möglichst effektiv vermehren und viele weitere Zellen infizieren kann.

Doch Körperzellen, die von Viren infiziert wurden, erkennen über innere Strukturen die fremde Erbinformation und versuchen sich zu wehren. „Die Erkennungsstruktur startet dann eine Signalkaskade, die dazu führt, dass die infizierte Zelle die Proteine Interferon alpha und beta produziert“, erklärt Andrea Kröger vom Institut für Medizinische Mikrobiologie der Universität Marburg. Interferone gehören zu den Zytokinen, die bei der Signalübertragung zwischen Zellen eine Rolle spielen. Kröger: „Die Interferone warnen noch nicht infizierte Nachbarzellen vor den Viren, sodass diese Gegenmaßnahmen ergreifen können. Außerdem hemmen sie die Virusvermehrung in der Wirtszelle.“ Allerdings haben sich viele Viren auf die Interferone eingestellt. „Fast alle Viren – nach derzeitigem Kenntnisstand auch das SARS-CoV-2-Virus – können über ihre Proteine die Interferonbildung in der Zelle unterdrücken oder zumindest abschwächen“, so Kröger.

Unterstützung bekommen die Interferone von den Killerzellen des angeborenen Abwehrsystems. Sie erkennen die virusinfizierten Körperzellen, durchlöchern die Zellmembran und leiten so die Selbstzerstörung der Zellen ein. Trotzdem sind bei diesem Kampf zwischen Virus und angeborenem Abwehrsystem oft die Viren überlegen.

Hier kommt dem Körper das erworbene Abwehrsystem zu Hilfe. Es wird vom angeborenen Abwehrsystem über dendritische Zellen aktiviert. Sie sitzen als „Wachposten“ in allen Geweben, insbesondere an Grenzflächen nach außen wie den Schleimhäuten in Nase und Lunge. Die dendritischen Zellen spüren Eindringlinge auf und alarmieren dann das erworbene Abwehrsystem. Wichtige Zellen dieser Abwehr sind die T- und B-Lymphozyten. Doch sie stehen bei einem Alarm nicht sofort bereit, sondern müssen nach der Erstinfektion mit einem Erreger erst eine mehrtägige Lernphase absolvieren. Danach sind sie zu hochspezialisierten Abwehrzellen geworden.

Das erworbene Abwehrsystem bleibt während des ganzen Lebens lernfähig, erinnert sich an alle früheren Feinde und kann präzise zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen unterscheiden. Der Lernprozess „Was ist körpereigen und was ist fremd?“ findet in den ersten Lebensjahren eines Menschen im Thymus und im Knochenmark statt. Die Prägung der Zellen verläuft in mehreren Schritten. Jede T-Zelle erhält nach dem Zufallsprinzip einen Rezeptor, der nur eine spezifische Struktur erkennen kann. T-Zellen, die auf körpereigene Strukturen reagieren, werden gezielt aussortiert. So besteht keine Gefahr, dass die T-Zellen körpereigenes Gewebe angreifen. Dabei werden über 90 Prozent der geprägten Zellen eliminiert.

Auch im Hinblick auf die dendritische Zelle verfügt das Immunsystem über einen Sicherheitscheck: Die dendritische Zelle wird nur dann aktiv, wenn die zwei Signale „fremd und gefährlich“ gleichzeitig erfolgen. „Ohne diese beiden Signale würde die erworbene Abwehr auf jede Banalität reagieren“, sagt Hans-Dieter Volk, Direktor des Instituts für Medizinische Immunologie der Charité, Universitätsmedizin Berlin.

Der Erreger wird zerlegt

Die dendritischen Zellen mit ihren langen verzweigten Fortsätzen liegen zwischen den Körperzellen auf der Lauer: Sie suchen nicht nur nach Erregern, sondern in der Gewebeflüssigkeit zwischen den Körperzellen auch nach Hinweisen auf eine drohende Gefahr. Entdeckt eine dendritische Zelle den Erreger, der das Gefahrensignal verursacht hat, zerlegt sie ihn. Dann wählt sie Bausteine aus, sogenannte Antigene, die charakteristisch für die fremde Zelle sind, und präsentiert diese auf ihrer Oberfläche. Zu diesem Zweck nutzt sie körpereigene MHC-Moleküle (abgekürzt vom englischen „Major histocompatibility complex“), die wie kleine Heugabeln aussehen. In jedes MHC-Molekül wird ein Antigen eingebaut. Mit ihrer Beute eilt die dendritische Zelle zum nächstgelegenen Lymphknoten, wo unzählige T- und B-Lymphozyten und auf ihren Einsatz warten. Die dendritische Zelle präsentiert ihnen das Antigen und zeigt ihnen damit das Angriffsziel.

Nur ein kleiner Teil der T-Lymphozyten besitzt genau den Rezeptor, der zu dem präsentierten Antigen passt. Wie viele es sind, ist vom Zufall abhängig. Alle, die den passenden Rezeptor haben, bekommen nun das Signal, sich schleunigst zu vermehren. „Der ganze Vorgang heißt klonale Expansion“, erklärt Volk. „Diese Zellvermehrung können Betroffene an vorübergehend geschwollenen Lymphknoten oder an einer vergrößerten Milz bemerken.“

Aus einem Teil der vermehrten T-Lymphozyten werden dann zytotoxische T-Zellen: Killerzellen des erworbenen Abwehrsystems. Um eine virusinfizierte Zelle zu erkennen, macht sich die zytotoxische T-Zelle zunutze, dass jede Körperzelle auf ihrer Oberfläche anzeigt, was sie produziert. Auf einer virusinfizierten Zelle befinden sich Teilstücke des Virus aus dem Zellinneren. Hat die zytotoxische T-Zelle eine solche Zelle entdeckt, bringt sie diese zur Selbstzerstörung, um die Virusvermehrung zu verhindern. Allerdings ist seit Kurzem bekannt, dass sich manche Viren wehren, indem sie den Zelltodschalter der infizierten Zelle blockieren.

Kleine Fabriken

Aus dem Rest der vermehrten T-Lymphozyten werden T-Helferzellen. Sie helfen, einen weiteren Zelltyp des erworbenen Abwehrsystems zu aktivieren und zu vermehren: jene B-Lymphozyten haben dann den zum Antigen passenden Rezeptor auf ihrer Oberfläche. Ein Teil der aktivierten B-Lymphozyten wird zu spezialisierten B-Gedächtniszellen, der Rest wird zu Plasmazellen.

Diese kleinen Fabriken stellen Antikörper her, die möglichst optimal auf das Antigen passen. Die Antikörper verbreiten sich übers Blut im ganzen Körper und gelangen von dort auch ins Gewebe. Treffen sie auf das entsprechende Antigen, lagern sie sich an und neutralisieren so den Träger des Antigens. Bakterien und Viren können Träger solcher Antigene sein. Gelingt eine Neutralisation nicht, kann das dramatische Folgen haben. „Es kann dazu führen, dass die Viren leichter in die Zelle gelangen, was die Ausbreitung und Vermehrung der Viren begünstigt“, sagt der Immunologe Thomas Kamradt, Direktor des Instituts für Immunologie des Universitätsklinikums Jena. Ohne Antigene als äußeren Stimulus verschwinden die Antikörper nach einiger Zeit wieder.

Gemeinsam mit den B-Gedächtniszellen bilden die T-Gedächtniszellen das immunologische Gedächtnis. Die T-Gedächtniszellen sind ehemalige zytotoxische T-Zellen, die einst erfolgreich ein Virus bekämpft haben und die Signatur dieses Feindes bestens kennen. Kommt derselbe Erreger wieder, werden die T- und B-Gedächtniszellen reaktiviert und vervielfältigen sich, ohne dass es eine Lernphase braucht. Sie können sofort losschlagen. Die T-Gedächtniszellen warten zum Teil viele Jahre in den Immunorganen, der Haut und den Schleimhäuten sowie im Knochenmark auf den nächsten Einsatz gegen „ihren“ Erreger. Die B-Gedächtniszellen halten sich im Blut und lymphatischem Gewebe wie den Mandeln auf.

Die langlebigen Plasmazellen, die aus einem Teil der B-Lymphozyten entstanden sind, wandern hingegen aus dem Blut ins Knochenmark und suchen sich dort eine Überlebensnische, die sie mit anderen zuvor entstandenen Plasmazellen teilen. Haben sie eine gefunden, dann können sie vermutlich lebenslang dort bleiben und produzieren fortan permanent ohne äußeren Stimulus neue antigenspezifische Antikörper. Sollte der entsprechende Erreger irgendwann wieder angreifen, stehen diese Antikörper schon für die Abwehr bereit. Auch die Nachproduktion von Zellen und passenden Antikörpern dauert dann nur ein bis drei Tage.

Immunzellen nutzen Zytokine als Botenstoffe, um sich gegenseitig zu aktivieren, zu hemmen oder zu unterstützen. Damit eine Immunantwort sich nicht gegen den Körper selbst richtet, hat das Immunsystem eine eingebaute Bremse. „Es handelt sich um eine kleine Population regulatorischer T-Zellen. Sie kontrollieren im Körper patrouillierende Abwehrzellen, um eine überschießende Immunantwort zu verhindern“, sagt der Immunologe Hans-Dieter Volk. „Funktionieren die regulatorischen T-Zellen nicht richtig, kann es zu starken Entzündungen und Autoimmunprozessen wie bei schweren Infektionen kommen oder bei Multipler Sklerose.“

Bei der durch das Corona-Virus verursachten Erkrankung Covid-19 erfolgt nach einem zunächst milden Verlauf bei manchen Patienten eine lebensgefährliche Entgleisung des Immunsystems. „Auch wenn der eigentliche Erreger keine große Bedrohung mehr darstellt, schütten Immunzellen dann ständig große Mengen Zytokine aus, etwa den entzündungsfördernden Botenstoff Interleukin 6, was wiederum weitere Immunzellen aktiviert“, erklärt Andrea Kröger. So entstehen laufend zusätzliche Makrophagen, obgleich das Immunsystem die Infektion längst im Griff hat. „Es kommt zu einer übermäßigen, sich selbst verstärkenden Entzündungsreaktion, einem Zytokinsturm“, sagt Kröger. Das kann zu schweren lebensbedrohlichen Entzündungsreaktionen und Gewebeschäden in der Lunge und im ganzen Organismus führen.

Der Einfluss der Gene

Eine aktuelle Studie von Molekulargenetikern der Universität Kiel liefert Hinweise darauf, dass dabei eine genetische Veranlagung eine Rolle spielen könnte. Die Forscher hatten das Erbgut von Covid-19-Patienten und gesunden Probanden verglichen. Dabei stellten sie fest, dass Genvarianten auf zwei verschiedenen Chromosomen bei Covid-19-Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Lungenversagen assoziiert sind.

Eine der Genvarianten betrifft das Gen, das die Blutgruppe bestimmt. Demnach hätten Covid-19-Patienten mit der Blutgruppe A ein um 50 Prozent erhöhtes Risiko, dass sie entzündungsbedingt schwere Lungenprobleme bekommen und Sauerstoffzufuhr oder sogar eine Beatmung nötig ist. Aber es gibt auch eine gute Botschaft: Patienten mit der Blutgruppe 0 könnten ein um 50 Prozent niedrigeres Risiko für ein Lungenversagen haben. Die auffällige Stelle auf dem zweiten Chromosom umfasst gleich mehrere Gene. Welches davon mit einer übermäßigen Immunreaktion assoziiert ist, müssen die Forscher noch klären.