Bei Alzheimer sammeln sich schädliche, fehlgefaltete Proteine wie Amyloid-Beta und Tau im Gehirn, blockieren die Funktion der Nervenzellen und führen dazu, dass diese schließlich absterben. Dadurch kommt es zu den typischen Alzheimer-Symptomen mit kognitiven Beeinträchtigungen. Bisherige Therapien der neurodegenerativen Krankheit zielen üblicherweise darauf, die schädlichen Proteine zu entfernen und so das Fortschreiten des kognitiven Verfalls abzubremsen.
Energieversorgung der Nervenzellen
Ein Team um Paras Minhas von der Stanford University in den USA hat nun in Versuchen mit Mäusen und Zellkulturen einen alternativen Ansatz erprobt. Da die fehlgefalteten Amyloid-Beta- und Tau-Proteine auch den Glukosestoffwechsel des Gehirns stören, zielten Minhas und sein Team auf ein Enzym, das in diesem Stoffwechselweg eine wichtige Rolle spielt: Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, kurz IDO1. Dieses Enzym wandelt die Aminosäure Tryptophan in eine Verbindung namens Kynurenin um. Kynurenin wiederum begrenzt die Umwandlung von Glukose zu Laktat, einer wichtigen Energiequelle des Gehirns.
„Bei Menschen mit Alzheimer wird der Kynurenin-Stoffwechselweg in Astrozyten, einem wichtigen Zelltyp, der die Neuronen metabolisch unterstützt, übermäßig aktiviert“, erklärt Minhas Kollegin Katrin Andreasson. „Wenn dies geschieht, können die Astrozyten nicht genügend Laktat als Energiequelle für die Neuronen produzieren, was den gesunden Hirnstoffwechsel stört und die Synapsen schädigt.“ Um zu untersuchen, wie sich dieser schädliche Effekt verhindern lässt, nutzten die Forschenden Mäuse, bei denen künstlich Alzheimer erzeugt wurde. Diesen verabreichten sie ein Medikament, das das Enzym IDO1 blockiert.
Verbesserter Hirnstoffwechsel
Und tatsächlich: Der Hirnstoffwechsel der behandelten Versuchstiere verbesserte sich und in Verhaltensexperimenten zeigten sie wieder bessere kognitive Funktionen als zuvor. „Wir waren überrascht, dass diese Stoffwechselverbesserungen so wirksam waren, dass sie nicht nur gesunde Synapsen erhalten, sondern sogar das Verhalten wiederherstellen. Die Mäuse schnitten bei kognitiven und Gedächtnistests besser ab, wenn wir ihnen Medikamente verabreichten, die den Kynurenin-Stoffwechselweg blockieren“, berichtet Andreasson.
Auch in Zellkulturen mit Astrozyten und Neuronen von menschlichen Alzheimer-Patienten zeigte sich, dass IDO1-Hemmer die mangelhafte Laktatproduktion der Astrozyten wiederherstellen und die Übertragung des Laktats auf die Neuronen verbessern. Das könnte im Vergleich zu bisher verfügbaren Therapien einen Vorteil bieten. „Die derzeit verfügbaren Therapien entfernen Peptide, die wahrscheinlich das Ergebnis eines größeren Problems sind, das wir angehen können, bevor diese Peptide Plaques bilden können“, sagt Co-Autorin Praveena Prasad von der Pennsylvania State University. „Wir zeigen, dass wir das Fortschreiten dieser Krankheit nicht nur verlangsamen, sondern sogar umkehren können, indem wir auf den Stoffwechsel des Gehirns einwirken.“
