Globale Pillenkrise

„Es wird ihnen so ergehen wie einst den Dinosauriern”, orakelt Steve Arlington. Vom Aussterben bedroht sieht der Londoner Experte der Consulting-Firma PricewaterhouseCoopers (PwC) eine Spezies ganz besonderer Art: „Pharmaunternehmen, denen es nicht gelingt, die Zahl und die Qualität ihrer Produkte drastisch zu steigern.”

Arlington, der für PwC eine Studie zur Zukunft der Pharmaindustrie leitet, gründet diese Prognose auf zwei sich gegensätzlich entwickelnde Fieberkurven: Seit gut zehn Jahren sinkt die Zahl der jährlich durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente. Erreichten 1997 noch über 40 neue Präparate die Patienten, so dümpelt die Zahl der Neuzulassungen in den letzten Jahren um die 20 Produkte.

Die europäische Zulassungsbehörde in London, die European Medicines Agency (EMEA), verzeichnet einen ähnlichen Trend. Das allein schon bereitet den Pharmaproduzenten Kopfschmerzen, doch Migräne löst bei ihnen die Tatsache aus, dass sich die Kosten für die Entwicklung neuer Medikamente in dieser Zeitspanne verdoppelt haben: Pro Jahr stieg das Forschungsbudget der führenden 20 Pharmakonzerne regelmäßig um rund 7 Prozent, sodass die Branche im letzten Jahr über 40 Milliarden US-Dollar Entwicklungskosten für neue Arzneimittel verbuchen musste. An der Spitze liegt das Unternehmen Pfizer, das 7 Milliarden US-Dollar in die Forschung steckte.

Diese Ausgaben werden durch den Verkauf bereits erhältlicher Medikamente finanziert – aber wer weiß, wie lange noch: Die Gewinne der Branche sind durch den auslaufenden Patentschutz ihrer „Blockbuster-Präparate” gefährdet – pharmakologischer Kassenschlager à la Viagra, die den Löwenanteil zum Umsatz beisteuern. „Dies ist zurzeit die größte Sorge der Industrie”, meint Arlington. Denn es geht dabei um riesige Summen: Allein im letzten Jahr hat die gesamte Branche zwölf Milliarden US-Dollar Verlust dadurch eingefahren, dass ihre Verkaufshits auch als Nachahmerpräparate, sogenannte Generika, auf den Markt kommen konnten.

Normalerweise ist ein neues Produkt ab der Anmeldung bei den jeweiligen Behörden für 20 Jahre patentgeschützt. Je nachdem, zu welchem Zeitpunkt diese Registrierung erfolgt, haben die Hersteller die exklusiven Vertriebsrechte nach der Markteinführung unterschiedlich lang. Selten sind es mehr als 10 Jahre. Gelingt es nicht, rechtzeitig ein geeignetes Nachfolgeprodukt zu finden, dann wird es kritisch. Wie bei der deutschen Chemie- und Pharmafirma Altana, deren größte Umsatzstütze Pantoprazol – ein Mittel gegen zuviel Magensäure – den Patentschutz zwar erst in zwei Jahren verliert, doch deren Pipeline nicht schnell genug ein neues Produkt auswarf. Die Altana-Pharmasparte wurde daher im letzten Herbst an die dänische Firma Nycomed verkauft – und schon ist ein Dinosaurier weg.

Was ist los: Stirbt der Forschergeist in den Laboren? „Der Industrie mangelt es nicht an Ideen”, widerspricht Siegfried Throm, Geschäftsführer Forschung beim Verband forschender Arzneimittelhersteller in Berlin (VFA). Er verteidigt seine Zunft mit dem englischen Sprichwort: „The low hanging fruits have been picked.” Und erklärt: „Von den 30 000 bekannten Krankheiten sind mehr als 10 000 gut behandelbar. Dabei handelt es sich um akute, einfache Indikationen wie Infektionen. Aber komplexere, langsam ablaufende Prozesse wie bei Parkinson, Alzheimer oder Multipler Sklerose sind weiterhin unverstanden.”

Davon kann John Lazo aus erster Hand berichten. Er ist Professor für Pharmazie und Direktor am Drug Discovery Institute der Pittsburgh University: „Derzeit laufen mehr als 4000 klinische Studien an Krebspatienten. Das heißt im Klartext: Keiner ist so schlau, diese Krankheit zu verstehen.” Lazo gründete in den Neunzigerjahren ein Start-Up-Unternehmen und forscht seitdem an Anti-Körpern zur Krebstherapie. „Krebs ist nicht eine einzige Krankheit, sondern besteht aus 100 Krankheiten gleichzeitig, wenn nicht sogar 1000″, nennt Lazo das Problem. Die Forscher müssen also nach ebenso vielen Drug-Targets suchen. Drug-Targets – so nennen die Pharmaforscher Angriffsstellen im menschlichen Körper, über die man mit neuen Wirkstoffen den Krankheitsverlauf beeinflussen kann.

Ist so ein Drug-Target endlich im Visier, wird die Kreativität der Forscher auf die Probe gestellt: Von der Idee für ein geeignetes Medikament bis zu seiner Zulassung vergehen 12 bis 15 Jahre – mehr, als früher ein Chemiker in seinem gesamten Arbeitsleben fertigbrachte. Und das in einem Zeitalter, indem man das menschliche Genoms entschlüsselt hat und in dem seit Mitte der Neunzigerjahre mit Hilfe von „High-Throughput-Screening” (HTS) täglich 200 000 Substanzen getestet werden.

Auch dass dank der kombinatorischen Chemie Wirkstoffe gezielt aus unterschiedlichen Molekülen zusammengebaut werden können, hilft da wenig. Offensichtlich hat alles seine Grenzen: „Die gigantischen Erwartungen an diese Techniken sind bisher leider nicht erfüllt worden”, kommentiert Throm vom VFA. Immer noch spiele der Zufall eine große Rolle und man müsse sich auf die Spürnase der Wissenschaftler verlassen. „Wir erhalten heute mehr Müll in einem kürzeren Zeitraum”, resümiert Steve Arlington. Die Industrie habe den Engpass lediglich weitergeschoben, statt ihn zu beseitigen. Ein Wirkstoff, der in den Achtzigerjahren die klinische Studienphase I erfolgreich bestand, hatte eine Chance von acht Prozent, die Apothekenregale zu füllen. Und das ist bis heute so.

Trotzdem kann es sich keine Firma leisten, auf HTS oder moderne Labore zu verzichten. Denn wie sonst will ein Pharmaunternehmen heute im Rennen um Zeit und Geld mithalten und Produkte wie das Nierenkrebs-Medikament Nexavar hervorbringen? „ Ohne das Zusammenspiel von Substanzbanken, selektiven Screening-Methoden und der Anwendung von kombinatorischer Chemie hätten wir dieses Medikament weder entdecken noch entwickeln können”, sagt Andreas Busch, Leiter der Pharmaforschung bei Bayer. „Das Gleiche gilt für unser neues Thrombose-Mittel Rivaroxaban, das sich gerade in der letzten Phase der klinischen Prüfung befindet.”

Ein solcher Treffer ist ein Riesenerfolg: Nach dem Screening von über 10 000 Substanzen schafft es im Schnitt bloß ein einziger Wirkstoff, als Medikament auf den Markt zu kommen. Nur etwa 10 bis 20 von jenen 10 000 Anfangsstoffen erreichen die Tierversuche der präklinischen Phase, von denen wiederum bloß 5 in die nächste Testrunde gelangen. Das sind dann Phase-I-Studien an gesunden Menschen, bei denen hauptsächlich die Verträglichkeit geprüft wird. Hier versagen statistisch gesehen 30 Prozent aller Substanzen. Phase II, wenn der Wirkstoff zum ersten Mal Hunderten von kranken Menschen verabreicht wird, bestehen nur die Hälfte aller Medikamente.

An der letzten Hürde, den groß angelegten Studien der Phase III mit mehreren Tausend Patienten, scheitern wiederum die Hälfte aller Kandidaten. Jüngstes Beispiel dafür ist der im Dezember in die Schlagzeilen geratene neue Cholesterinsenker von Pfizer. Das Mittel Torcetrapib, das als sicherer Nachfolger für das Blockbuster-Präparat Lipidor gehandelt wurde, stand kurz vor Ende der Testphase III, als die Studien wegen Todesfällen abgebrochen werden mussten.

Mangelnde Sicherheit ist einer der Gründe, warum Kandidaten wie Torcetrapib scheitern. Laut einer Statistik des Tufts Center for the Study of Drug Development in Boston ist dies bei einem Fünftel aller neuen Wirkstoffe der Fall. Mehr als ein Drittel aller Projekte werden aus wirtschaftlichen Gründen eingestellt, zum Beispiel wenn ein Medikament von einem Mitbewerber schneller auf den Markt gebracht wird. Doch die meisten Projekte scheitern an mangelnder Wirksamkeit. Wie NXY-059, ein hochgelobtes Schlaganfallmedikament der Firma AstraZeneca: Ende Oktober letzten Jahres zeigte sich in Phase III, dass NXY-059 genauso wirkt wie ein Placebo – also gar nicht. Das ist nicht nur für die Patienten enttäuschend, sondern auch für Astra-Zeneca, denn Phase III verschlingt gut 70 Prozent der Kosten des gesamten klinischen Testverfahrens. Das Tufts Center schätzt, dass die Entwicklung eines neuen Medikamentes von der Idee bis zur Marktreife im Schnitt gut 900 Millionen US-Dollar kostet.

Da sind die hohen Versagerquoten für die Pharmaindustrie sehr schmerzhaft, aber momentan nicht besser in den Griff zu bekommen: „Mensch ist eben nicht gleich Maus”, meint Krebsforscher Lazo und gibt den gegenwärtigen Tierversuchen die Schuld an der Treffermisere. „Wenn ich mir als Forscher etwas wünschen dürfte, dann wären es Versuche, mit denen wir die Wirksamkeit einer Substanz besser testen können.”

Die Pharmaindustrie steht unter enormem Druck, auch von außen. „Die behördlichen Anforderungen haben sich in den vergangenen Jahren deutlich verschärft”, kommentiert Bayer-Forscher Busch. Seit 1995 hat sich die durchschnittliche Zahl der vorgeschriebenen klinischen Studien für ein einziges Medikament fast verdoppelt, ebenso die Zahl der an den Studien beteiligten Patienten. „Für uns ist es schon ein Erfolg, wenn sich die Entwicklungszeiten nicht noch weiter verlängern”, meint Andreas Busch. Im Vordergrund steht jedoch in Zeiten von Vioxx – zunächst ein Verkaufshit von Merck, dann 2004 aufgrund lebensbedrohlicher Nebenwirkungen vom Markt genommen – die Sicherheit eines Medikaments.

Dazu kommt, dass laut einer EU-Verordnung ab Januar 2007 Pharmaunternehmen verpflichtet sind, alle in der Entwicklung befindlichen Medikamente auch für Kinder und Jugendliche zu prüfen und zur Zulassung zu bringen, sofern diese für Minderjährige infrage kommen. Will ein Hersteller also ein neues Herzmedikament einführen, muss er dies künftig auch an Kindern testen, Präparate gegen Prostatakrebs hingegen nicht. „Solche Maßnahmen sind notwendig”, meint Siegfried Throm vom VFA, „doch sie tragen nicht dazu bei, die Entwicklungszeiten zu verkürzen oder gar Kosten zu senken.”

Wie kann die Industrie gegensteuern? „Wir wollen die Prozesse straffen”, verkündete jüngst Sidney Taurel, Vorstandsvorsitzender des US-Pharmakonzerns Eli Lilly, der die Ausgaben des Unternehmens von gegenwärtig 1,2 Milliarden US-Dollar pro Medikament auf 800 Millionen senken möchte. Er teilte seinen Aktionären mit, dass ein Fünftel aller Chemiker von Lilly bereits in China arbeiten und der gesamte Bereich der klinischen Tests dem Outsourcing zum Opfer gefallen ist.

Auch andere Firmen wollen ihre Forschungsaktivitäten ins Ausland verlagern, vor allem um bei klinischen Versuchen Kosten zu sparen. Im Vergleich zu Europa oder den USA sind Studien in Lateinamerika, Asien, Osteuropa und Afrika bis um die Hälfte günstiger. Unternehmen wie Schering und GlaxoSmithKline führen bereits die Hälfte aller Tests dort aus.

Eine weitere selbstverschriebene Heilung der Branche heißt Akquise und Fusion. „Bläschen teilen und verschmelzen sich wieder. So war das schon immer”, verharmlost Throm die Situation. Doch gerade in den letzten Jahren hat sich der Seifenschaum stark konzentriert: Gab es 2001 gerade mal 330 Firmenfusionen, so hatte sich die Zahl 2005 verdoppelt. In jenem Jahr wechselten für insgesamt 152 Milliarden US-Dollar die Besitzer von Pharma- und Gesundheitsunternehmen. Aktuelles Beispiel ist der Zusammenschluss der Pharmariesen Bayer und Schering. „Größer heißt nicht unbedingt besser”, kommentiert PwC-Analyst Arlington das Fusionieren der Giganten. Vorteile für Forschung und Entwicklung ergäben sich meist nicht.

Eine Therapie müsste genau hier ansetzen: „In unserem System steckt ein fetter Wurm”, sagt Raymond Woosley, Direktor am Critical Path Institute in Tucson, Arizona. „Es fehlt an Transparenz und Kommunikation.” Das Institut, das seit dem Frühjahr 2005 besteht, hat sich zum Ziel gesetzt, den Dialog zwischen FDA und Industrie sowie innerhalb der Pharmabranche zu verbessern, um den kritischen Weg von der Wirkstofffindung bis zur Marktreife rascher und kostengünstiger zu bestreiten.

„Wir versuchen, mit der Industrie Sicherheitsstandards zu erarbeiten, ähnlich wie es Ende der Achtzigerjahre die Lebensmittelindustrie getan hat”, beschreibt Wooseley seine Arbeit. Er bringt 15 bis 20 Vertreter von „Big-Pharma” an einen Tisch, die dann besprechen, welche Methoden am effektivsten sind, um Toxizitäten in Nieren, Muskeln oder Leber zu bestimmen. „ Firmen testen gegenseitig ihre Methoden – das ist etwas absolut Neues”, begeistert sich Raimund Woosley.

Darüber hinaus hat das Institut gemeinsam mit der FDA und acht Pharmafirmen eine Liste von 76 Stolpersteinen identifiziert, die dringend aus dem Weg geräumt werden müssen. Dabei geht es hauptsächlich um die Gestaltung von klinischen Studien, zum Beispiel um Dosierungen, aber auch um den Einsatz von Biomarkern und die Herstellungspraxis von Medikamenten. Diese Probleme sollen nun gemeinsam mit der Industrie und der FDA gelöst werden. Ab 2010 wünschen sich die Teilnehmer sichtbare Erfolge, vor allem höhere Zulassungsquoten und effektivere Medikamente in einem kürzeren Zeitraum.

Über ein Jahr dauert bislang das Zulassungsverfahren bei der FDA. Doch Woosley hofft, dass sich das straffen lässt. Ein Problem ist, dass die FDA bloß ein Drittel aller Zulassungsanträge elektronisch erhält. „Das meiste Material wird kistenweise angeschleppt und in die FDA getragen. Sogar der Computer wird gestellt – und hinterher wieder abgeholt”, berichtet Woosley mit Kopfschütteln. Und plaudert aus dem Nähkästchen: „Als der Vioxx-Skandal aufkam, hätte die FDA zu gerne geprüft, ob es bei den klinischen Versuchen der Konkurrenzprodukte auch Probleme gab. Aber die Daten waren einfach nicht mehr da!”

Dass die Industrie auch anders kann, zeigt die Entwicklung von Aids-Präparaten in den Neunzigerjahren. „Die Patienten machten viel Druck”, sagt Woosley – und auf einmal ging alles ganz flott. Die FDA und Arzneimittelhersteller brachten in der Rekordzeit von drei Jahren ein Medikament auf den Markt. Die sonst präklinischen Tierversuche wurden erst gemacht, nachdem Patienten das Mittel bereits erhalten hatten. „Alle Beteiligten waren damals bereit, ein hohes Risiko einzugehen und sich hauptsächlich auf Biomarker zu verlassen”, sagt der ehemalige Mediziner – und nennt damit ein aktuelles Stichwort: „Über Biomarker redet zur Zeit die gesamte Branche.” Damit sind Moleküle im menschlichen Körper gemeint, zum Beispiel Proteine. Sie dienen als Indikatoren, um eine Erkrankung zu diagnostizieren oder um den Verlauf der Krankheit zu überwachen. Durch sie erhalten Wissenschaftler sehr schnell Hinweise auf den Therapieerfolg.

Dass man branchenübergreifend auf die Biomarker große Hoffnungen setzt, zeigt die Gründung vom Biomarker Consortium im Oktober letzten Jahres: Die FDA, mehrere Patientengruppen – darunter die Alzheimer’s Association –, der amerikanische Pharmaverband und eine Reihe von Arzneimittelherstellern, wollen nun gemeinsam das Potenzial der Biomarker ergründen und ausschöpfen.

Deutlich weniger Einigkeit herrscht darüber, ob das gegenwärtige Design der klinischen Studien einer Änderung bedarf. In den USA und auch in Deutschland möchten Arzneimittelentwickler die klinischen Studien flexibler machen, um Kosten und Probanden einzusparen: Beim sogenannten adaptiven Studiendesign zum Beispiel würden die Tests verändert werden, während sie noch im Gang sind. So könnte man Männer aus den Versuchen entlassen, wenn sich herausstellt, dass die zu testende Substanz vor allem bei Frauen wirkt. Gegenwärtig bewertet man erst nach einigen Monaten, nämlich am Studienende, den Verlauf. „Wenn sich etwas als wenig wirksam erweist, muss man es nicht bis zum Ende durchziehen”, meint ein Sprecher des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte.

Zurzeit brüten sowohl die FDA als auch die EMEA über den Vorschlag. Denn Kritiker sehen beim adaptiven Studiendesign eine große Manipulationsgefahr: Wenn man mittendrin die Regeln des Tests ändert, könnten dabei auch Nachweise für mangelnde Wirksamkeit kaschiert werden, befürchten sie. Möglicherweise würden auch Hinweise auf gefährliche Nebenwirkungen übersehen.

Die Zulassungsraten ließen sich auch steigern, wenn man den Zusammenhang zwischen den Genen eines Menschen und der Wirkung eines Medikaments besser kennen würde. Das Wissen um diese „ Pharmacogenomics” wurde bei der Entwicklung des Brustkrebspräparats Herceptin von der Firma Genentech eingesetzt. Der Wirkstoff ist ein „monoklonaler Antikörper”, der zwar nur bei 25 Prozent aller Patientinnen anschlägt, dort aber mit sehr gutem Erfolg. „Solche Zusammenhänge werden sich künftig mehr Firmen zunutze machen”, ist Siegfried Throm vom VFA überzeugt. Zwar wäre ein „Eins-für-alle”-Präparat wirtschaftlich lohnender, doch viele Versuche zeigen, dass sich ein solches Medikament oft nicht finden lässt.

Gelingt es den Spielern im Pharmaroulette um neue Wirkstoffe, ihre Chancen zu verbessern oder gar die Regeln zu ändern? Der Einsatz ist jedenfalls hoch. Auf dem Spiel stehen die Fürsorge für eine immer älter werdende Weltbevölkerung und die Existenz eines der größten modernen Wirtschaftszweige. ■

Désirée Karge ist Lebensmittelchemikerin und freie Wissenschaftsjournalistin San Jose/Kalifornien.

Désirée Karge