GLP-1-Agonisten wie Semaglutid und Tirzepatid binden an den gleichen Rezeptor wie das körpereigene Sättigungshormon GLP1. Da sie den Blutzucker regulieren, kamen sie ursprünglich als Diabetesmedikamente auf den Markt, finden inzwischen aber auch zunehmend Anwendung als Abnehmhelfer. Doch ihre Wirkung fällt sehr unterschiedlich aus: Während in Studien manche Testpersonen mehr als ein Viertel ihres Körpergewichts verloren, profitierten andere kaum von den vermeintlichen Wundermitteln. Auch bei den Nebenwirkungen zeigen sich große Unterschiede: Manche Menschen vertragen die Spritzen problemlos, andere dagegen leiden unter Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung.
„Um die genetischen Grundlagen dieser Variabilität zu untersuchen, haben wir eine genomweite Assoziationsstudie zu Gewichtsabnahme und Nebenwirkungen bei 27.885 Personen durchgeführt, die GLP1-Rezeptoragonisten zum Abnehmen genutzt haben“, berichtet ein Team um Qiaojuan Su vom 23andMe Research Institute in Kalifornien. Dazu werteten die Forschenden die genetischen Informationen der Freiwilligen aus und glichen diese mit Angaben der Testpersonen zu ihrer Gewichtsreduktion und aufgetretenen Nebenwirkungen ab.
Mehr Wirkung, mehr Nebenwirkungen
Dabei stießen Su und ihre Kollegen auf zwei Genvarianten, die mit dem Abnehmerfolg und den Nebenwirkungen assoziiert waren. Die erste Variante betrifft den GLP-1-Rezeptor. Menschen, die in dem verantwortlichen Gen aufgrund einer Mutation an einer Stelle eine Thymin-Base statt einer Cytosin-Base haben, nahmen bei einer Semaglutid-Therapie im Schnitt etwas mehr ab als Menschen ohne diese Mutation. Den Forschenden zufolge sorgt die Variante wahrscheinlich für mehr GLP-1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und damit zu einer verstärkten Wirkung der Abnehmspritzen. Betraf die Mutation nur eine Kopie des Gens, verloren die Personen durchschnittlich 0,76 Kilogramm mehr, waren beide Genkopien betroffen, reduzierte sich das Gewicht durchschnittlich um zusätzliche 1,52 Kilogramm. Allerdings litten die Personen mit dieser Abnehm-Genvariante auch häufiger unter Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Die zweite identifizierte Genvariante betrifft das Gen für den Gastrischen Inhibitor-Polypeptid-Rezeptor, kurz GIPR. Ähnlich wie der GLP-1-Rezeptor spielt GIPR eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutzuckerspiegels und des Körpergewichts. Während Semaglutid nur an den GLP-1-Rezeptor bindet, aktiviert Tirzepatid zusätzlich auch den GIP-Rezeptor. Bereits früher hatten Studien darauf hingedeutet, dass eine Aktivierung des Rezeptors Nebenwirkungen der GLP-1-Agonisten abmildern kann. Tatsächlich stellten Su und ihr Team fest, dass eine Mutation, die die Funktion des GIP-Rezeptors potenziell beeinträchtigt, mit einem erhöhten Risiko für Übelkeit bei Anwendung von Tirzepatid assoziiert war. Auf den Gewichtsverlust hatte diese Variante keinen Einfluss.
Individualisierte Medizin
Weitere Analysen ergaben im Einklang mit früheren Studien, dass auch zahlreiche nicht-genetische Faktoren den Abnehmerfolg und das Ausmaß der Nebenwirkungen bestimmen. So nahmen Frauen, jüngere Menschen sowie Personen ohne Typ-2-Diabetes im Schnitt stärker ab, litten aber auch häufiger unter Übelkeit und Erbrechen. Zusammen mit den genetischen Variationen können diese Faktoren 25 Prozent der Unterschiede in Wirkung und Nebenwirkungen erklären. „Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Faktoren aufzudecken, die für die verbleibenden 75 Prozent verantwortlich sind“, schreibt Ruth Loos von der Universität Kopenhagen, die nicht an der Studie beteiligt war, in einem begleitenden Kommentar.
Unklar ist bislang, ob die aufgedeckten Genvarianten die Wirkung von Semaglutid und Tirzepatid direkt oder indirekt beeinflussen. Denn aus früheren Studien ist bereits bekannt, dass diese Mutationen auch die Nahrungsmittelvorlieben und Essgewohnheiten prägen und sich auch damit auf das Gewicht auswirken könnten. Auch die Replizierbarkeit der Ergebnisse ist noch fraglich. Doch auch wenn noch weiterer Forschungsbedarf besteht, eröffnet die Studie laut Loos die Perspektive, dass eines Tages genetische Informationen zusammen mit nicht-genetischen Informationen in die Therapieentscheidung zu GLP-1-Agonisten einfließen können. „Das würde dazu beitragen, dass Patienten die Medikamente erhalten, von denen sie am ehesten profitieren und die sie am besten vertragen“, so Loos. „Ein tieferes Verständnis dafür, warum manche Personen erheblich an Gewicht verlieren, während andere deutlich weniger abnehmen, wird entscheidend sein, um die Therapie individuell anzupassen und die Präzisionsmedizin voranzubringen.“
Quelle: Qiaojuan Su (23andMe Research Institute, Palo Alto, Kalifornien, USA) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-026-10330-z
