Gehirn aus der Petrischale

Trotzdem lösen die Organoide ein altes Dilemma der Hirnforschung. Einerseits können Wissenschaftler aus ethischen Gründen nicht am lebenden Gehirn eines Menschen forschen. Andererseits unterscheiden sich tierische Gehirne so sehr von menschlichen, dass viele Forschungsfragen nur mit großen Einschränkungen im Tierversuch beantwortet werden können. Die neuen Möglichkeiten verändern Forschung, sogar einige als gesichert geltende Erkenntnisse geraten ins Wanken.

Knoblichs Team entdeckte beispielsweise, dass die Tuberöse Sklerose (TSC) im menschlichen Gehirn anders abläuft als bislang gedacht. Die seltene Entwicklungsstörung war durch eine Gen-Mutation erklärt worden: Die Veränderung in der DNA bewirkt, dass sich im Gehirn und in anderen Organen Wucherungen bilden, die die Betroffenen stark einschränken können. Zuvor war TSC vor allem an Nagetieren untersucht worden. Knoblich entdeckte, dass beim Menschen ein ganz anderer Zelltyp beteiligt ist, eine Gehirnzellenvariante, die Mäuse gar nicht besitzen. „Das erklärt auch, warum die Genanalyse von Patienten nicht mit den Ergebnissen aus der Forschung an Mäusen zusammenpasste“, erklärt Knoblich. Ausgehend von diesem Wissen könnten sich nicht nur neue Therapieansätze ergeben, auch der Einsatz von Tierversuchen müsse überdacht werden, sagt der Wissenschaftler.

Auch Corona hat gezeigt, welche Rolle die Organoide für das Verständnis von Krankheiten spielen können. Im Februar 2020 hatte die Weltgesundheitsorganisation die Verbreitung des SARS-CoV-2-Virus als weltweite Pandemie eingestuft. Nur sieben Monate später konnte eine Forschergruppe an der Universität Düsseldorf nachweisen, dass das Virus auch Gehirnzellen attackieren kann. Zu diesem Zeitpunkt galt eine Corona-Infektion noch als eine Erkrankung der Lunge.

Jay Gopalakrishnan infizierte seine Hirnorganoide trotzdem mit dem Corona-Virus. Nach zwei Tagen fand er den Erreger auch in den Hirnzellen. „SARS-CoV-2 scheint sich nicht aktiv in Neuronen zu vermehren“, berichtete der Forscher. Aber der Erreger verändert die Neuronen, vor allem die Verteilung des Tau-Proteins, das für die Bildung der Axone, der Fortsätze der Nervenzellen, wichtig ist. Zudem entdeckten die Düsseldorfer, dass die infizierten Zellen schneller abstarben als die in normalen Organoiden. Die Ergebnisse aus den Modellgehirnen wurden bestätigt. Wenig später fanden mehrere Forschergruppen bei MRT-Untersuchungen von Menschen einen ähnlichen Befund: den Verlust an grauer Substanz bei einem Teil der Patienten nach einer Corona-Infektion.

Erkrankungen erforschen

Hirnorganoide eignen sich besonders gut als Krankheitsmodell, weil sie das genetische Profil eines Patienten besitzen können, der an der untersuchten Krankheit leidet. Die Hirnforscher arbeiten dabei mit Kliniken zusammen, in denen den Patienten Zellen entnommen werden. Oftmals sind das ganz gewöhnliche Hautzellen, die aber wie jede Körperzelle die komplette genetische Information des Menschen enthalten. Die Stammzelltechnologie macht es möglich, die Hautzellen neu zu programmieren. Zunächst wird durch eine Art Hormoncocktail die ursprüngliche Funktion der Zellen ausgeschaltet und gleichzeitig die Fähigkeit reaktiviert, alle möglichen Zelltypen zu bilden. Für dieses Verfahren erhielt der Japaner Shinya Yamanaka 2012 den Medizin-Nobelpreis. Diese sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) verhalten sich sehr ähnlich zu denen am Beginn einer Schwangerschaft. Die Stammzellforscher versetzen sie im Labor mit Wachstumsfaktoren, die die Entwicklung zu einem bestimmten Zelltyp, beispielsweise zu Neuronen, steuern. Wenn die Zellen eines Patienten eine genetische Mutation im Bereich der Hirnentwicklung aufweisen, entsteht dieser Entwicklungsfehler auch bei den Zellen im Labor. Forscher können also direkt unter dem Mikroskop verfolgen, wie eine Erkrankung die Gehirnentwicklung beeinflusst.

Pasca hat 2017 mit dieser Methode die Entstehung des Timothy-Syndroms bis ins Detail untersucht. Diese seltene Erkrankung führt zu Autismus und schweren Herzrhythmusstörungen. Pascas Labor stellte aus Patientenzellen zwei verschiedene Typen von Organoiden her, eines ähnelt den Strukturen des menschlichen Cortex, das andere tieferen Hirnregionen. Bei der Entwicklung des Gehirns wandern Neuronen aus tieferen Schichten in den Cortex ein und bilden dabei einen Teil der Schaltkreise, die später für kognitive Funktionen wichtig sind. Pasca verknüpfte die beiden verschiedenen Labor-Organoide und beobachtete die Wanderung. Bei den Timothy-Patienten zeigten die Neuronen ein wirres Wanderungsmuster, während aus Tierversuchen bekannt ist, dass sie sich normalerweise entlang bestimmter Bahnen bewegen. Die Organoide von gesunden Menschen verhielten sich dagegen entsprechend den Erwartungen.

Wenn Wissenschaftler die Gehirnimitate über einen längeren Zeitraum kultivieren, können sie sogar elektrisch aktive Zellen nachweisen, die in koordinierter Weise miteinander interagieren sowie an- und abschwellende Pulse neuronaler Aktivität zeigen. Eine Forschergruppe im kalifornischen San Diego hat 2019 eine Art Elektroenzephalogramm (EEG) von Organoiden erstellt, das eine ähnliche Struktur aufweist wie die Untersuchung der Gehirnströme am Menschen, die seit 100 Jahren zu den gebräuchlichen Verfahren in der medizinischen Diagnostik gehören.

Ob diese Reifung der Hirnorganoide allerdings auch wirklich die normale menschliche Gehirnentwicklung widerspiegelt, ist noch ungeklärt. Das Gehirn im menschlichen Körper wächst unter anderen Bedingungen, als sie sich jemals in einem Laborgefäß darstellen lassen. Es kann also sein, dass einige neu gewonnene Erkenntnisse doch nur ein Produkt der Laborumgebung sind. Dennoch scheinen die Organoide als Gehirnmodell für die Forschung häufig besser zu funktionieren als ein Experiment mit dem Hirn einer lebenden Maus oder Ratte.

Inzwischen scheint es möglich, dass einige Schwächen der Organoide überwunden werden. Weltweit wird am Problem der fehlenden Blutgefäße geforscht. Die Lösung könnte überraschend einfach sein. Ben Waldau am UC Davis Medical Center in Kalifornien hat verschiedene Zellkulturen eines Patienten vermischt. Er kultivierte im Labor für fünf Wochen ein Hirnoganoid und gab den Zellhaufen dann in ein Laborgefäß mit 250.000 Epithel-Zellen, die Blutgefäße auskleiden. Die Selbstorganisation der Zellen ist verblüffend. Drei bis fünf Wochen später hatten die Organoide die Anfänge einer Gefäßstruktur gebildet. Forscher der Yale University waren auf einem ähnlichen Weg erfolgreich. Sie kultivierten 2019 ihre Gehirnmodelle gemeinsam mit Vorläuferzellen für Blutgefäßbildung und erhielten ebenfalls Organoide, die teilweise durchblutet wurden. „Das Vorhandensein der arterienähnlichen Strukturen führte zu einer verbesserten funktionellen Reifung der Organoide“, berichtet der koreanische Studienleiter In-Hyun Park.

Grundlagen untersuchen

Dass die Zellansammlungen mit anderen Organen und Geweben reagieren können, eröffnet viele Möglichkeiten für Grundlagenforschung. Die Organoid-Entdeckerin Madeline Lancaster hat ihre Gehirnmodelle mit Zellstrukturen aus dem Rückenmark von Mäusen und Muskeln verbunden. Die winzigen Hirnorganoide können in dieser Kombination sogenannte Motoneuronen aktivieren, die eine Bewegung des Muskel auslösen.

Auch die Differenzierung der Gehirnzellen in immer mehr Zelltypen entwickelt sich durch die Veränderung der Wachstumsbedingungen weiter. Das Forscherteam von Jay Gopalakrishnan züchtet Hirnorganoide, die auf optische Reize reagieren können, weil sie Sehnerven ausbilden. Nach 30 Tagen in der Petrischale konnten die Düsseldorfer die Bildung erster kleiner Sehnervenbläschen an den Organoiden beobachten. Einen Monat später hatten die Bläschen sich zu sichtbaren Strukturen entwickelt, deren Aufbau einem menschlichen embryonalen Auge ähnelt. Die für das Sehen im Auge notwendigen Zellentypen lassen sich ebenso erkennen wie der Vorläufer einer Netzhaut, der sogar auf Lichteinfall reagiert und elektrische Signale ins Innere der etwa zwei Millimeter großen Miniaturgehirne weiterleitet. Zum Sehen gehört aber viel mehr, nämlich auch die Verarbeitung der Informationen, damit ein Mensch nicht nur Lichtreize empfängt, sondern erkennt, was er wahrnimmt.

Diese und andere Experimente eignen sich bisher nur dafür, mehr über die einfachste Art der Informationsverarbeitung und -weitergabe im Gehirn zu lernen. Die Hirnforscher sind weit davon entfernt, die Komplexität eines menschlichen Gehirns nachbilden zu können. Zwischen der Entwicklung von Zellen, Tieren und dem Menschen liegen riesige Entwicklungsschritte. Ratten und Mäuse haben im Vergleich zum Menschen winzige Schädel. Der Mensch hat einen etwa dreimal so großen Neokortex wie ein Schimpanse. Das menschliche Gehirn verfügt über mehr Stammzellen, die neuronalen Vorläuferzellen durchlaufen mehr Teilungszyklen. Hinzu kommen die vielfältigen Faltungen und die spezielle Architektur der Großhirnrinde. All das ermöglicht eine exponentielle und raumgreifende Zunahme der neuronalen Verbindungen und setzt die Grundlage für die menschliche Hirnleistung, die ein Laborgehirn wohl nie erreichen wird. Bewusstsein, Schmerzempfinden, Intelligenz oder Emotionen erscheinen außerhalb eines lebenden Organismus nicht möglich.

Doch die Option, dass Organoide aus dem Labor sich in andere Gehirne integrieren können, weckt den Wunsch nach neuen Therapien. Schon heute untersuchen Wissenschaftler bei Nagetieren, ob transplantierte Zellen den Verlust von Hirnzellen ausgleichen können. Chao-Yu Miao von der Naval Medical University in Schanghai behandelte Ratten nach einem Schlaganfall mit Organoiden. Eine Forschergruppe in Nanking verwendete diesen Ansatz 2021 bei Mäusen mit Hirnschäden. Isaac Chen von der University of Pennsylvania in Philadelphia sorgte im Februar 2023 für Aufsehen. Er setzte menschliche Organoide in den Teil der Großhirnrinde ausgewachsener Ratten ein, der visuelle Wahrnehmung unterstützt. Das Rattenhirn integrierte die fremden Zellen und beteiligte sie am Sehprozess. Doch diese Resultate erlauben nur Aussagen über wenige Tage oder Monate, auf den Menschen lassen sie sich gewiss nicht übertragen.

Ethisch bedenklich?

Die Hirnforscher besitzen nun ein molekulares Werkzeug, mit dem sie zumindest Teile der Entwicklung des Gehirns verfolgen können. Sie können den Einfluss bestimmter Hormone, Signalstoffe und Wachstumsfaktoren beobachten, indem sie die Nährbedingungen im Labor verändern. Das ermöglicht nicht nur neue Einblicke in die frühe Gehirnentwicklung. Möglicherweise öffnet sich auch ein Zugang zu noch unbekannten Mechanismen, die beim Verlust von Lernfähigkeit und Gedächtnis etwa bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen. Die Hirnorganoide haben einen bisher unbekannten Boom bei der Erforschung der Entstehung von Schizophrenie, Depressionen oder auch Parkinson und Alzheimer ausgelöst. Vielleicht ergeben sich daraus neue Therapieansätze.

Diese Möglichkeiten haben auch Skeptiker auf den Plan gerufen. Sie argumentieren, dass die erzeugten Zellverbände möglicherweise besonderen Schutz benötigen, immerhin seien sie das biologische Substrat des menschlichen Geistes. Die Skeptiker fürchten nun, dass diese Experimente doch irgendwann einen Zellhaufen mit menschlichem Bewusstsein, Empfindungen und Entscheidungsvermögen hervorbringen.

Dieser Gedanke erzeuge zunächst gruselige Assoziationen, bestätigt Bettina Schöne-Seifert. „Aber ich bin der festen Überzeugung, dass man sich zum aktuellen Zeitpunkt über die Entwicklung bei den Hirnorganoiden freuen sollte“, ergänzt die Professorin für Ethik der Medizin in Münster. Mithilfe der Hirnorganoide könne man mehr Licht in schwierige und schwer zugängliche Gebiete der Gehirnforschung bringen.

Schöne-Seifert gehört zu den Autoren einer Stellungnahme der Akademie der Wissenschaften Leopoldina, dem Dachverband der deutschen Wissenschaftsorganisationen. Die Leopoldina griff das Thema im Oktober 2022 auf, weil es in den vergangenen Jahren regelmäßig neue Schlagzeilen zum Potenzial der Organoide gegeben hat. Das Expertengutachten der Wissenschaftler verschiedener Fachrichtungen kommt mit Blick auf die derzeit bekannten Möglichkeiten zu einer klaren Bewertung: „Die Forschung an und mit Hirnorganoiden außerhalb eines lebenden Organismus wirft als solche auf absehbare Zeit keine regulierungsbedürftigen ethischen und rechtlichen Fragen auf.“

In den kommenden Jahren halten die Gutachter die Arbeit der Wissenschaftler also für unbedenklich und den Zweck der Forschung für gerechtfertigt. Allerdings sieht die Leopoldina auch den schnellen Fortschritt dieser Fachrichtung. „Die aktuell bestehenden Grenzen des Funktionspotenzials der Hirnorganoiden könnten sich in Zukunft möglicherweise verschieben“, schreiben sie. Sie empfehlen deshalb eine kontinuierliche und realistische Einschätzung der Möglichkeiten, die gegebenenfalls frühzeitig reguliert werden müssten.