Forschung an frühen Zellen

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Auch die künstliche Befruchtung soll von der Forschung am Embryo profitieren. Mehr als 340.000 Kinder in Deutschland verdanken diesem Verfahren ihre Geburt. Dabei werden den Frauen Eizellen entnommen, die dann im Labor mit dem Samen des Mannes befruchtet werden. Bei der klassischen IVF werden Samen und Eizelle ins gleiche Gefäß gebracht. Aber inzwischen geht die Hilfe der Mediziner noch weiter: Bei etwa 75 Prozent der Befruchtungen in Deutschland wird das Spermium mit einer feinen Pipette in die Eizelle eingesetzt (Intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI). Das ist nicht immer nötig, aber die meisten Paare wollen sicherstellen, dass die Befruchtung auch gelingt und nehmen dafür die Mehrkosten in Kauf.

Die Rolle der Gene

Die britische Forscherin Kathy Niakan am Francis Crick Institute in London gehört zu den wenigen europäischen Wissenschaftlern, die an menschlichen Embryonen forschen dürfen. Das Time Magazine hat sie 2016 zu einer der 100 einflussreichsten Frauen der Welt gekürt. „Wir konzentrieren uns auf die ersten sieben Tage der menschlichen Entwicklung, untersuchen also ab dem Zeitpunkt, an dem eine Eizelle von einem Spermium befruchtet wurde“, erklärt sie. Nach dem Vorkernstadium teilen sich die Zellen immer wieder. Am zweiten Tag sind es zwei Zellen, nach fünf Tagen hat sich ein Zellhaufen mit etwa 100 Zellen gebildet. Niakan untersucht die Mechanismen, die das Schicksal der Zellen im werdenden menschlichen Embryo steuern. Denn schon zu diesem frühen Zeitpunkt gibt es gravierende Unterschiede. Von den 100 Zellen sind weniger als 10 sogenannte embryonale Epiblastzellen. Sie sind pluripotent, können also jede Art von Körperzelle bilden. Aus diesen wenigen Zellen entwickelt sich später der Fötus. Die restlichen Zellen haben andere Aufgaben. Sie bilden etwa die Plazenta aus und tragen zur Versorgung des Embryos bei.

Offenbar kann diese Zeit einen prägenden Einfluss auf die spätere Entwicklung haben. Knoblich berichtet, dass Studien einen Zusammenhang erbracht haben zwischen dem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und der Ernährung oder Einnahme bestimmter Medikamente in der ersten Schwangerschaftswoche. Andere Studien ergaben, dass Kinder aus künstlicher Befruchtung im Erwachsenenalter häufiger zu Bluthochdruck neigen. „Da passiert am Anfang in der ganz frühen Embryonalentwicklung etwas, das unglaublich wichtig ist, aber wir können es nicht erforschen“, so der Wissenschaftler.

Viele Erkenntnisse, mit denen Forscher heute die Embryonalentwicklung beschreiben, verdanken sie den Beobachtungen an Tieren. Doch der Mensch ist keine Maus, und die Ergebnisse lassen sich nicht einfach übertragen. Das zeigte die Forschung aus Niakans Labor von 2017: Damals hatten die Briten mit einem genetischen Trick dafür gesorgt, dass der Wachstumsfaktor Oct4 im Embryo nicht gebildet wurde. Aus der Stammzellforschung ist bekannt, dass dieses Protein einen erheblichen Einfluss auf die Entwicklung von Zellen hat. Der Oct4-Mangel führte bei Mäuseembryonen dazu, dass Plazenta an Stellen gebildet wurde, wo sie nicht entstehen sollte. Bei menschlichen Embryonen bildete sich dagegen gar keine Plazenta, und diese hätten sich somit auch nicht in eine Gebärmutter einnisten können. „Das zeigt uns, dass das Protein im Menschen sehr wichtig ist, weil es die Entwicklung der Plazenta einleitet“, erkärt Niakan.

Sie will nun die Rolle anderer Gene entschlüsseln, deren Proteine die Zellaktivität in der Phase der frühen Entwicklung steuern. Das genetische Programm, das zu Beginn einer Schwangerschaft abläuft, muss im richtigen Moment den passenden Impuls geben, damit die embryonale Entwicklung nicht ins Stocken kommt. Spannend ist beispielsweise, warum fünf Tage nach der Befruchtung nicht einmal ein Zehntel des Zellhaufens noch pluripotent ist, obwohl doch alle Zellen den gleichen Ursprung haben. Wann und wie haben die anderen Zellen ihre Pluripotenz verloren? „Wir wollen die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen der Entwicklung von Mensch und Maus verstehen“, sagt Niakan.

Die beginnende Forschung an Embryonen ist voll solcher Grundsatzfragen, deren Antworten beispielsweise den Ablauf einer Kinderwunschbehandlung verbessern könnten. „Über alle Behandlungen gemittelt, sterben 56 Prozent der künstlich befruchteten Eizellen zwischen dem Vorkernstadium und der Entwicklung der Blastozyste ab, bei weiteren 21 Prozent scheitert die Einnistung in der Gebärmutter“, erklärt Niakan. Diese schlechte Erfolgsquote führt dazu, dass Frauen bei einer künstlichen Befruchtung durch die Gabe von Hormonen stark stimuliert werden müssen, damit in den Eierstöcken gleichzeitig mehrere Eibläschen heranreifen. 10 bis 15 Eizellen entnimmt der Mediziner dann mit einer Punktionsnadel. „Jede Patientin, die da durchgegangen ist, weiß, dass das eine sehr unangenehme und mit vielen Nebeneffekten behaftete Prozedur ist“, sagt Knoblich.

Chancen der Embryonenforschung

Im Ausland, etwa in Großbritannien und Schweden, setzen viele Kinderwunschkliniken ein Auswahlverfahren an, das in Deutschland verboten ist, den Selective Single Embryo Transfer. Die Ärzte nutzen dabei ihre Erfahrung in der Begutachtung der Embryonen unter dem Mikroskop und suchen aus mehreren Kandidaten denjenigen aus, der wegen seiner Entwicklung, Form und Gestalt am besten geeignet erscheint. Die anderen Embryonen werden als Vorrat eingefroren. Vielleicht kann die Forschung weitere Kriterien liefern, nach denen eine solche Auswahl möglich wäre, und damit Fehlgeburten oder gefährliche Mehrlingsschwangerschaften verhindern.

Knoblich sieht noch einen anderen guten Grund, die Einnistung des sechs bis zehn Tage alten Embryos in die Gebärmutter zu erforschen: „Diesen Vorgang zu verhindern, wäre ein wissenschaftlich vielversprechender Ansatz zur Empfängnisverhütung.“ Man könnte ein Nachfolge-Präparat der Pille entwickeln, wenn man mehr darüber wüsste, wie der Einnistungsprozess funktioniert. Die derzeit zur Verhütung verwendeten Hormone mit teils starken Nebenwirkungen seien alles andere als optimal.

An der britischen University of Cambridge haben Magdalena Zernicka-Goetz und Marta Shahbazi Laborbedingungen geschaffen, bei denen ein Embryo eine Woche länger als bisher kultiviert werden kann. In dieser Entwicklungsphase wäre er normalerweise schon in der Gebärmutter. Die beiden Forscherinnen setzen dazu spezielle Nährstoffe ein, und eine gelartige Substanz dient als Uterusersatz. So können sie die Entwicklung in den ersten 13 Tagen beobachten. In allen Ländern, in denen die Forschung an Embryonen erlaubt ist, gilt für die Embryonalentwicklung im Labor eine Höchstgrenze von 14 Tagen.

Das noch junge Verfahren hat bereits erstaunliche Erkenntnisse geliefert. Zum einen haben die Wissenschaftler beobachtet, wie der Embryo seine Struktur verändert und eine längliche Form annimmt. Sie entdeckten dabei Signalprozesse zwischen einer Zellschicht, die den Embryo umgibt, und dem sich entwickelnden Embryo selbst. Diese Signale beeinflussen offenbar, welche Zellen sich wo anordnen. Sie könnten die Grundlage für die weiteren komplizierten Entwicklungsfolgen sein.

Zudem gibt es Hinweise, dass Embryos eigene Reparaturmechanismen besitzen, um fehlerhafte Zellen zu beseitigen. Shahbazi verwendet für ihre Forschung nicht genutzte Embryonen aus britischen Kinderwunschkliniken. Wenn dort beispielsweise Fehler in der Chromosomenverteilung gefunden werden, verzichten die Mediziner darauf, diese in die Gebärmutter einzusetzen, weil sie Fehlgeburten befürchten. Im Labor kultiviert und untersucht, ist die genetische Auffälligkeit in einigen Fällen verschwunden. Der Embryo hat die defekten Zellen vermutlich abgestoßen – wie genau das funktionieren könnte, untersuchen die Forscher noch.

Auch in Deutschland wäre die Forschung an Embryonen möglich, wenn sie denn erlaubt würde. Denn häufig werden im Rahmen einer Behandlung mehr Eizellen befruchtet als später benötigt. Diese überzähligen Embryonen können auf Wunsch des Elternpaares zur Lagerung eingefroren werden und warten dann auf weitere Verwendung, beispielsweise wenn ein zweites Kind gewünscht wird. Bereits im Jahr 2012 lagerten allein bei den Zentren des Deutschen Netzwerks Embryonenspende etwa 5000 kryokonservierte frühe Embryonen und 28.500 Vorkernstadien. Wie viele es heute genau sind, weiß niemand, denn sie werden nicht offiziell gezählt. Horst Dreier, Jurist und Rechtsphilosoph an der Universität Würzburg, schätzt ihre Zahl auf „wahrscheinlich 50.000, vielleicht auch das Doppelte oder Dreifache“. Aus den Zahlen im aktuellen IVF-Register lässt sich schlussfolgern, dass im Jahr 2019 in Deutschland rund 20.000 Embryonen kryokonserviert, aber nur knapp die Hälfte davon zur Herbeiführung einer Schwangerschaft aufgetaut wurden.

Die Leopoldina hat nun die Frage aufgeworfen, ob es nicht sinnvoll wäre, überzählige Embryonen für hochrangige Forschung zu verwenden. Bisher gibt es nur drei Optionen für die Elternpaare: Die Embryonen werden verworfen, also nicht mehr länger gekühlt und sterben ab. Oder sie werden dauerhaft im Eis konserviert. Oder sie werden zur Adoption freigegeben und dann einer anderen Frau eingepflanzt. Letzteres geschieht bisher selten und wird vom – inzwischen 30 Jahre alten – Embryonenschutzgesetz nicht klar geregelt. Allerdings will die amtierende Koalition aus SPD, Grünen und FDP die rechtliche Grauzone der Embryonenspende klären, so steht es im Koalitionsvertrag.

Die Forschung an Embryonen wirft auch Fragen zur Menschwerdung auf. Im November 2021 sorgte eine Studie aus Großbritannien für Aufsehen. Ein Forscherteam um Richard Tyser von der University of Oxford untersuchte einen Embryo im Alter von 16 bis 19 Tagen, den das Labor nach einer Abtreibung erhalten hatte. In dieser Phase mit etwa 1200 Zellen hat sich der werdende Mensch schon deutlich verändert. Aus den vorher pluripotenten Zellen haben sich sogenannte Keimblätter entwickelt: drei Typen von Vorläuferzellen für alle Zellarten, die der Mensch besitzt. Tyser untersuchte das genetische Programm, das in den Keimblättern ablief. Elf Zelltypen waren schon vorhanden. Aber dieser Embryo besaß zudem bereits aktive Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen und Zellen, aus denen sich später Spermien entwickeln. Die Vorläuferzellen des Nervensystems waren dagegen noch nicht aktiviert.

„Das sagt uns, dass dieser Embryo in diesem frühen Stadium nicht in der Lage ist, die Umwelt in vielerlei Hinsicht wahrzunehmen“, sagt Tyser. Die dafür notwendigen Zellen seien einfach noch nicht vorhanden. Tyser weist daraufhin, dass dieses Einzelergebnis nicht typisch für einen Embryo sein muss. Trotzdem stellt sich wieder eine alte Frage der Wissenschaft: Ab wann ist der Mensch ein Mensch