Energiekrise im Gehirn

Im Jahr 2004 war erstmals die Mitochondrien-Hypothese von Russel H. Swerdlow und Kollegen aufgestellt worden. Sie basiert auf Beobachtungen, dass sich im Laufe des Lebens Mutationen der mitochondrialen DNA ansammeln und damit die Funktion der Mitochondrien einschränken. Davon ist unter anderem die Atmungskette betroffen, welche eigentlich die Energie für unsere Zellen produziert – mit weitreichenden Folgen: „Sobald sich etwas an der Effizienz der Atmungskette ändert, ändert sich natürlich auch etwas an der Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen. Und da ist dann der Link zu Amyloid β, weil sich die toxischen Oligomere gerade dann bilden, wenn vermehrt reaktive Sauerstoffmoleküle auftreten“, erläutert Friedland.

Seither und auch in aktuellen Publikationen werden die Auswirkungen von mitochondrialen Fehlfunktionen diskutiert. Eine zentrale Rolle spielt dabei der oxidative Stress, welcher durch die reaktiven Sauerstoffmoleküle entsteht. Denn die Mitochondrien reagieren selbst sehr empfindlich darauf, und „wenn Mitochondrien dysfunktional werden, diese geschädigten Mitochondrien nicht mehr ausreichend entsorgt und auch keine neuen gebildet werden, dann fehlt nicht nur eine wichtige Quelle für Energie, sondern auch ein ganz entscheidender Faktor in der Resilienz und Widerstandsfähigkeit der Zelle“, sagt Culmsee. Denn Mitochondrien regulieren auch den Kalzium- und Eisenhaushalt und verfügen zudem über Mechanismen gegen den oxidativen Stress.

Daher ist Culmsee sicher: „Wenn man es schafft, die Mitochondrien zu schützen, also deren Membranintegrität sowie das Gleichgewicht zwischen Entsorgung und Neubildung der Mitochondrien zu erhalten, dann lässt sich das Amyloid-β-Problem überwinden.“ Doch zwischen den verschiedenen pathologischen Vorgängen herrsche eine enge Verschränkung, gibt Friedland zu bedenken. So fördern die reaktiven Sauerstoffmoleküle nicht nur die Bildung der Amyloid-β-Oligomere, sondern indirekt auch, dass Tau-Protein sich von den Mikrotubuli löst und sich zu toxischen Neurofibrillen zusammenlagert.

Umgekehrt können aber auch Amyloid-β-Oligomere in Mitochondrien eindringen und sie empfindlicher für oxidativen Stress machen. Und auch für das Tau-Protein gilt, dass es die Atmungskette der Mitochondrien negativ beeinflussen kann. Zusätzlich interagieren auch Amyloid-β und Tau-Protein, indem sich beispielsweise die Verteilung von Tau in der Zelle durch den Einfluss von Amyloid-β ändert. „Das ist ein totaler Streitpunkt, und es wird uns noch lange beschäftigen, was zuerst da ist“, fasst Friedland zusammen. „Es ist eine Vielzahl von Dingen, die beim pathologischen Altern schieflaufen und sich in einer Art Circulus vitiosus gegenseitig antreiben und weiter verstärken.“

Defekte Mitochondrien sind für die Zellen auch noch aus einem anderen Grund problematisch, wie Culmsee erläutert: „Die Analogie ist ein Kraftwerk, das leck ist und schädliche Substanzen in die Umwelt freisetzt. Zellen sind tatsächlich sehr empfindlich, wenn mitochondriale DNA oder Proteine freigesetzt werden. Das ist ein Alarmsignal, die Zelle gerät unter extremen Stress, wird dysfunktional und stirbt ab. Dadurch werden dann auch Entzündungsprozesse gefördert.“ Mehrere aktuelle weltweit erschienene Publikationen beschreiben, wie defekte Mitochondrien zu Entzündungen im Gehirn, der sogenannten Neuroinflammation, beitragen. Dabei werden Signalstoffe freigesetzt und die Wächter des Gehirns wie Mikroglia, Astrozyten und das Komplementsystem aktiviert. Hält dieser Zustand an und wird chronisch, führt dies durch den Abbau von Nervenzellen zu einem kognitiven Verlust. Verstärkt wird der Prozess weiter, indem durch die dauerhafte Entzündung die Blut-Hirn-Schranke geschwächt wird und dann auch Immunzellen des gesamten Körpers in das Gehirn eindringen können.

Um die Funktionsfähigkeit und Qualität der Mitochondrien zu erhalten oder wiederherzustellen, gibt es eine Reihe von Ansatzpunkten. Ein bedeutender Aspekt ist dabei die Mitophagie, also die Entsorgung defekter Mitochondrien: Wurde ein defektes Mitochondrium in einer Zelle erkannt, wird es markiert, transportiert, von einem sogenannten Phagophor umschlossen und schließlich abgebaut. Mehrere Substanzen, die an verschiedenen Stationen dieses Prozesses angreifen, werden aktuell untersucht – manche in klinischen Studien der ersten Phase.

Da der oxidative Stress im Krankheitsgeschehen eine große Rolle spielt, werden seit einiger Zeit auch Antioxidantien, wie Coenzym Q10, Mitoquinon, aber auch Vitamin C und E, das Spurenelement Selen und auch Pflanzenstoffe wie Curcumin oder Resveratrol auf ihre Wirksamkeit hin untersucht – mit jedoch nur mäßigem Erfolg. Es wird vermutet, dass die Substanzen bislang zu spät eingesetzt wurden, um therapeutische Effekte erzielen zu können.

Die Chancen der Frühdiagnostik

„Jemandem, der bereits mit fortgeschrittener Demenz diagnostiziert ist, werden wir nicht mehr wesentlich helfen können. Wir sind dann einfach zu spät, um überhaupt noch in die Pathologie eingreifen zu können. Es bleibt nur die symptomatische Therapie. Deshalb müssen wir in die Frühphase gehen, um den Krankheitsverlauf abzubremsen oder vielleicht sogar zu stoppen. Denn je früher wir ansetzen, desto mehr Jahre mit hoher Lebensqualität gewinnen wir“, ist sich Culmsee sicher. Amyloid-ß-Antikörper sind die ersten Medikamente, die den Krankheitsverlauf modifizieren können. Die Negativbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses im Februar 2026 birgt die Gefahr, dass die Therapie nun aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen herausfällt und die Kosten nicht übernommen werden, kommentiert Jörg Schulz, Sprecher der Kommission „Demenzen“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Dabei liegt laut Culmsee die Chance in den jetzt vorhandenen Möglichkeiten der Frühdiagnostik: die Bestimmung von Amyloid-β und Tau im Gehirnwasser oder Blut sowie die Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie.

Einen weiteren möglichen Marker untersucht Friedland mit ihrer Arbeitsgruppe. Sie haben entdeckt, dass eine Untereinheit der für die Energieproduktion wichtigen Atmungskette in Modellsystemen und auch Alzheimer-Gehirnen nicht richtig funktioniert. Der Grund ist eine Modifikation der mRNA, also des Proteinbauplanes für diese Untereinheit.

Die Modifikation bietet das Potenzial für einen Therapieansatz, denn: „Wir können sagen, dass die Modifikation verschwindet und die Untereinheit der Atmungskette wieder funktioniert, wenn wir mit Antioxidantien die reaktiven Sauerstoffmoleküle wegfangen“, sagt die Forscherin. In einem Kollaborationsprojekt mit einem pharmazeutischen Unternehmen screent ihre Arbeitsgruppe dahingehend verschiedene Pflanzenstoffe.

Wichtig für die weitere Forschung ist aus ihrer Sicht, dass sehr spezifische Biomarker gefunden und die Ziele für Therapieansätze genau definiert werden, damit patientenspezifisch therapiert werden könne. Auch komme es auf die Feinjustierung an. Mit Blick auf die Mitochondrien werde beispielsweise diskutiert, ob es sinnvoller ist, die Funktion der Atmungskette, also die Energieproduktion, zu steigern – mit dem Nachteil, dass dann auch mehr reaktive Sauerstoffmoleküle gebildet werden. Oder ob man die Energieproduktion drosselt, was wiederum weniger oxidativen Stress bedeutet.

Letzterem Ansatz geht die Arbeitsgruppe von Culmsee nach. „Über die Reduktion des Energiemetabolismus in den Mitochondrien erreichen wir einen Schutz der gesamten Zelle, aber man kann das natürlich nicht unendlich fortsetzen“, sagt der Forscher. Es gilt, die eigentliche Ursache für die starke Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen durch Mitochondrien zu finden. Eine könnte die Anhäufung von Eisen in den Zellen sein, wie es bei der Alzheimer-Erkrankung beobachtet wurde. Über einen als Ferroptose bezeichneten Prozess führt auch das Eisen zu oxidativem Stress und zum Tod der Nervenzellen. „Wir wollen verstehen, wodurch dieser labile Eisenpool entsteht, und gleichzeitig dafür sorgen, dass die Mitochondrien besser geschützt sind“, erläutert Culmsee seine Arbeit. Auch er untersucht etwa Pflanzeninhaltsstoffe und definierte Pharmaka auf ihr Potenzial, Mitochondrien und neuronale Zellen zu schützen.

Für die Forschenden gibt es noch viel zu tun, doch schon jetzt bestehe auch die Möglichkeit, präventiv etwas zu unternehmen: durch eine gesunde Ernährung, regelmäßige Bewegung und soziale Kontakte. „Mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit lässt sich der Krankheitsverlauf schon durch solch einfache Verhaltensweisen günstig beeinflussen“, schließt Culmsee. ■