von JULIETTE IRMER
Jahrzehntelang bedeutete die Therapie einer schweren rheumatischen Autoimmunerkrankung für Patienten vor allem eines: das Immunsystem dauerhaft zu dämpfen. Cortison, Antikörper und Immunsuppressiva bremsen die Entzündung, heilen aber nicht. Nun taucht in der Rheumatologie eine Therapie auf, die dieses Prinzip infrage stellt: Statt das fehlgeleitete Immunsystem nur zu beruhigen, soll es mit gentechnisch veränderten Immunzellen neu gestartet werden.
Die erste Behandlung weltweit erfolgte im März 2021 in Erlangen. Die Patientin war 20 Jahre jung und sehr krank. Sie litt an systemischem Lupus erythematodes, ihr Immunsystem hatte Herz, Lunge und Nieren angegriffen, ihre Gelenke schmerzten unerträglich. Keine der gängigen Therapien hatte angeschlagen. „Sie wäre an ihrer Erkrankung gestorben, und wir wollten nicht bloß zuschauen“, erinnert sich Georg Schett, der behandelnde Immunologe der Universität Erlangen. Schetts Team entschied sich für einen sogenannten individuellen Heilversuch, also die Anwendung einer nicht zugelassenen neuen Therapie: Die junge Frau erhielt eine Infusion mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T).
Was dann passierte, überraschte auch das Ärzteteam: Die Erkrankung brach innerhalb eines Monats zusammen. „Die Patientin ist heute, also fünf Jahre später, komplett gesund. Sie brauchte seit der CAR-T-Zelltherapie nie mehr Cortison oder eine andere Immunsuppression“, sagt Schett.
Die spektakulären Ergebnisse aus Erlangen haben weltweit für Aufregung gesorgt und dem Forschungsgebiet einen enormen Schub verliehen. Pharmariesen, aber auch kleinere, spezialisierte Biotech-Unternehmen investieren Millionen in Forschung und Entwicklung. Inzwischen haben bereits mehrere Arbeitsgruppen von ähnlichen Ergebnissen berichtet. Der Hauptfokus liegt bislang auf rheumatologischen Autoimmunerkrankungen wie Lupus, Sklerodermie und Myositiden, bei denen das Immunsystem innere Organe, Haut oder Muskeln angreift. Schett und sein Team haben seitdem etwa 60 schwer kranke Patienten erfolgreich therapiert. Weltweit seien es wohl mehrere Hundert, vielleicht auch schon 1.000, schätzt Immunologe Schett.
Ursprünge in der Krebstherapie
Ursprünglich wurde die CAR-T-Therapie für die Behandlung von Blut- und Lymphdrüsenkrebs entwickelt. Dort hat sie sich seit einigen Jahren zu einem echten „Game Changer“ entwickelt. Die Grundidee: Die T-Zellen eines Patienten – die Wächter des Immunsystems, die Eindringlinge abwehren – werden im Labor mit einem künstlichen Rezeptor, dem CAR, ausgestattet. Anschließend erhält der Patient die veränderten T-Zellen über eine Infusion wieder. Auf ihrer Patrouille durch den Körper erkennen sie mithilfe des CAR, der wie ein Puzzlestück aus ihrer Oberfläche ragt, das passende Gegenstück auf der Krebszelle, binden daran und leiten so die Zerstörung der Krebszelle ein.
Doch wie kommt es, dass eine Krebstherapie auch bei rheumatischen Erkrankungen funktioniert? Der gemeinsame Nenner ist eine weitere Art von Immunzellen, die eine ebenso wichtige Rolle im Immunsystem spielen wie die T-Zellen: die B-Zellen. Gesunde B-Zellen produzieren unter anderem Antikörper gegen Viren und Bakterien. Bei Blut- und Lymphdrüsenkrebs entarten sie, das heißt, die B-Zellen vermehren sich unkontrolliert. Bei vielen rheumatischen Erkrankungen spielen die B-Zellen hingegen verrückt: „Sie haben etwas gelernt, was sie nie hätten lernen sollen, nämlich körpereigene Strukturen zu zerstören“, erklärt der Rheumatologe Hendrik Schulze-Koops von der Universität München.
Sie tun das, indem sie sogenannte Autoantikörper produzieren, die körpereigene Gewebe angreifen. Diese Fehlsteuerung führt zu chronischen Entzündungen und damit zu den vielfältigen Symptomen von Lupus, Sklerodermie und anderen Autoimmunerkrankungen, deren Symptome von Müdigkeit und Gelenkschmerzen bis zu schweren Organschädigungen reichen.
Aus der Behandlung von Krebspatienten wussten die Erlanger Ärzte, dass CAR-T-Zellen sehr effektiv B-Zellen eliminieren. Ergebnisse aus Tierversuchen waren ebenfalls ermutigend, denn an Lupus erkrankte Mäuse waren nach einer CAR-T-Behandlung wieder gesund geworden. Das brachte Georg Schett auf die Idee, CAR-T-Zellen auch bei der schwer erkrankten Lupus-Patientin einzusetzen – ein radikal neuer Ansatz in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen.
Geheilt oder rückfällig?
Autoimmunkrankheiten generell sind bislang nicht heilbar. Ihre Ursachen sind noch unbekannt, wahrscheinlich spielen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle, etwa Sonneneinstrahlung, Stress oder Infekte ebenso wie nicht verstandene Zufallsfaktoren. Sie werden in Abhängigkeit der Schwere mit Cortison, Immunsuppressiva, also Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, sowie mit speziellen Antikörpern behandelt. Diese müssen dauerhaft eingenommen werden, haben teils schwere Nebenwirkungen und wirken nicht immer wie gewünscht.
Die Wirkung der CAR-T-Zelltherapie hingegen sei durchschlagend: „Die Erkrankung ist erst einmal weg, und das für längere Zeit“, sagt Schett. Die Ärzte vermuten, dass die CAR-T-Zellen viel tiefer ins Gewebe eindringen können als die sperrigen Antikörper-Medikamente, die beispielsweise bei einer schweren Lupus-Erkrankung eingesetzt werden. „Die überaktiven, wenn man so will, schlecht erzogenen B-Zellen werden bis in den letzten Winkel des Körpers verfolgt und vernichtet“, erklärt Schett. Die nach einigen Monaten nachwachsenden B-Zellen zeigen keine Fehlprägung mehr und produzieren auch keine Autoantikörper. Das neue B-Zell-Repertoire besteht fast ausschließlich aus naiven Zellen – ein Hinweis darauf, dass das Immunsystem tatsächlich neu aufgebaut wird.
Die neuartige Zelltherapie birgt Risiken, wie man aus der Behandlung von Krebspatienten weiß. „Wir hatten deswegen auch großen Respekt, das war schon eine sehr experimentelle Therapie und ein Wagnis“, erinnert sich Schett. Eine gefährliche Nebenwirkung ist der sogenannte Zytokinsturm, bei dem aktivierte CAR-T-Zellen eine starke Entzündungsreaktion auslösen. Manchmal ist auch das Gehirn betroffen, was in seltenen Fällen zu Krampfanfällen, einem Koma oder sogar zum Tod führen kann.
Bei der Behandlung von Rheuma-Patienten sind solche heftigen Nebenwirkungen bislang sehr selten. Wahrscheinlich spiele die Zahl der zu eliminierenden B-Zellen eine Rolle, so Schett, denn bei einem Leukämie-Patienten vermehrten sich die B-Zellen unkontrolliert. „Patienten haben schätzungsweise zwei Kilogramm B-Zellen im Körper, ein Lupus-Patient hingegen nur 200 Gramm.“ Treffen CAR-T-Zellen auf weniger Zielzellen, falle ihre Aktivierung entsprechend schwächer aus, und damit seien auch die Nebenwirkungen geringer.
Eine Rheuma-Therapie besteht aus mehreren Komponenten: Auf der einen Seite dienen Physiotherapie, Ergotherapie und Sport dazu, Beweglichkeit und Muskelkraft zu erhalten, auf der anderen Seite sollen Medikamente die Krankheitsaktivität verlangsamen.
Für viele beginnt die medikamentöse Behandlung mit Cortison. Das Medikament ahmt die Wirkung des körpereigenen Hormons Cortisol nach und dämpft das Immunsystem – und damit auch die Immunreaktion gegen den eigenen Körper. Aufgrund der starken Nebenwirkungen darf Cortison aber nur für maximal drei bis sechs Monate verwendet werden. Es ist eine Übergangslösung: Cortison wirkt sofort, während andere Rheuma-Medikamente erst nach Monaten ihre Wirkung entfalten.
Die langfristige Therapie basiert auf DMARDS (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs), die den Entzündungsprozess auf Zellebene stoppen, indem sie bestimmte entzündungsfördernde Enzyme hemmen. Das Basismedikament ist hier Methotrexat. Es wird normalerweise gegen Krebs eingesetzt, um die Zellteilung zu verlangsamen. Mit einem Bruchteil der Dosierung wirkt es auch bei Rheuma – allerdings oft nicht ausreichend.
Deshalb wird es häufig mit anderen, zielgerichteten DMARDs kombiniert. Zum Beispiel Biologika: Eiweißstoffe aus lebendigen Zellkulturen, die ganz gezielt spezielle Entzündungsbotenstoffe (Zytokine) hemmen. Ein solches Zytokin ist etwa TNF-alpha. Erhält ein Patient TNF-alpha-Inhibitoren, wird der Botenstoff abgefangen, bevor er an die Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden und die Entzündungsreaktion der Zelle auslösen kann.
Der Goldstandard unter den zielgerichteten DMARDs sind JAK-Inhibitoren, die das Enzym Januskinase beeinflussen. Bindet ein Zytokin an die Zelloberfläche, gibt die Januskinase das Entzündungssignal normalerweise innerhalb der Zelle weiter. Die JAK-Inhibitoren setzen genau an dieser Stelle an und sorgen dafür, dass verschiedene Zytokine zwar an die Rezeptoren binden können, die Januskinase die Befehle aber nicht weitergibt. Die Entzündungsreaktion wird unterbrochen.
Die Entwicklung dieser Medikamente hat die Rheuma-Therapie in den letzten Jahrzehnten weit vorangebracht. Doch sie wirken nicht bei allen Patienten gleich gut. Vor allem zu TNF-Inhibitoren gibt es zunehmend Daten, dass sie bei Frauen ineffektiver sind als bei Männern.
Schett spricht mittlerweile von Heilung: „Tumorpatienten gelten nach fünf Jahren als geheilt. Ich weiß nicht, warum wir einen solchen Maßstab nicht auch bei Autoimmunkranken anlegen sollten.“ Sein Kollege Schulze-Koops ist vorsichtiger: „Bei aller Euphorie müssen wir die Daten aus großen Studien abwarten.“ Die bisherigen Studien umfassen nur kleine Patientengruppen, und die Nachbeobachtungszeiten sind begrenzt. Rückfälle können auch Jahre später noch auftreten, und seltene Nebenwirkungen offenbaren sich erst bei Tausenden Behandelten. Entsprechende Studien laufen nun weltweit an. In der internationalen Datenbank ClinicalTrials.gov sind inzwischen mehrere Dutzend klinische Studien registriert.
Ursachen und Auslöser
Was man jetzt schon weiß: Bei einigen Patienten flammt die Erkrankung nach einiger Zeit wieder auf. „Damit war zu rechnen“, sagt Schulze-Koops, „wir sind weit davon entfernt, sagen zu können, welcher Patient auf die Therapie super reagieren wird und für die nächsten 15 oder vielleicht sogar 35 Jahre Ruhe hat und bei wem die Erkrankung relativ schnell wiederkommt.“
Denn die eigentlichen Auslöser vieler Autoimmunerkrankungen sind noch nicht verstanden. Sicher ist nur, dass eine genetische Veranlagung eine Rolle spielt und dass Umweltfaktoren als Trigger hinzukommen müssen. „Angenommen, jemand trägt die entsprechende genetische Anlage und erleidet gleichzeitig einen Virusinfekt und einen starken Sonnenbrand – zwei markante epigenetische Einflüsse –, dann kann das beispielsweise einen Lupus auslösen“, sagt Schulze-Koops.
Zwar beseitige eine CAR-T-Therapie die fehlgeleiteten B-Zellen. Aber ob die Erkrankung dauerhaft verschwindet, sei in gewisser Weise offen, so Schulze-Koops. Wiederholt sich die auslösende krank machende Konstellation nicht, könnte der Patient gesund bleiben. Tritt sie erneut ein, könnte die Krankheit zurückkehren.
2024 hatte die US-Arzneimittelbehörde FDA aus einem weiteren Grund zur Vorsicht gemahnt. Bei weltweit inzwischen rund 50.000 mit CAR-T-Zellen behandelten Krebspatienten seien in sehr seltenen Fällen neue T-Zell-Krebserkrankungen aufgetreten. Dabei bestehe der Verdacht, dass die genetisch veränderten CAR-T-Zellen selbst zur Tumorentstehung beigetragen haben könnten. Das Risiko gilt als sehr gering, ist aber ernst zu nehmen – besonders bei Autoimmunpatienten, die zwar schwer krank, aber in der Regel nicht unmittelbar vom Tod bedroht sind, weswegen in der Rheumatologie grundsätzlich weniger Risiken bei Therapieansätzen toleriert werden.
Im Januar 2026 wiederum kündigte die FDA an, innovative Zelltherapien schneller verfügbar machen zu wollen – auch für Autoimmunpatienten. Das verdeutlicht den schmalen Grat, auf dem sich Ärzte und Behörden bewegen: Einerseits steht eine hochpotente Therapie für schwer Erkrankte bereit, andererseits darf die Sicherheit nicht aus dem Blick geraten.
Momentan kommen für eine Behandlung mit CAR-T-Zellen nur schwer kranke Patienten infrage, bei denen Standardtherapien versagt haben. Die Zelltherapie ist kein Routineeingriff und findet in spezialisierten Krankenhäusern statt. Den Patienten werden bei einer Art Blutwäsche ihre T-Zellen entnommen, die im Labor gentechnisch aufgerüstet werden. Sie erhalten anschließend eine im Vergleich zu Krebspatienten leicht dosierte Chemotherapie, um die Immunzellen im Körper kurzzeitig zu entfernen und so Platz zu schaffen für die Designer-T-Zellen, die sich dort vermehren sollen.
Schulze-Koops gibt zu bedenken, dass die vorbereitende Chemotherapie bei Frauen die Eizellreserve schädigen könnte. Das Risiko gilt als real, ist bei den vergleichsweise niedrigen Dosen im CAR-T-Setting aber wahrscheinlich geringer als bei klassischen Krebstherapien. „Erste Erfahrungen zeigen, dass Patientinnen nach der Behandlung schwanger werden können“, sagt Schett.
Kostspielige Therapie
Sollten sich die vielversprechenden CAR-T-Zell-Ergebnisse in großen Studien bestätigen, wäre das ein enormer Durchbruch für die Behandlung rheumatologischer Autoimmunerkrankungen, zugleich aber eine erhebliche finanzielle Herausforderung. Bislang werden CAR-T-Zelltherapien individuell für jeden Patienten hergestellt. „Die Therapie kostet bis zu 250.000 Euro“, sagt Schulze-Koops.
Schett bewertet die Lage optimistischer. Entscheidend sei eine strenge Indikationsstellung für schwer erkrankte Patienten, bei denen andere Therapien versagt haben. Nach einer erfolgreichen CAR-T-Zelltherapie könnten die weiteren Behandlungskosten um mehr als 90 Prozent sinken, sagt Mediziner Schett. Teure Medikamente, Krankenhausaufenthalte und Rehabilitationsmaßnahmen entfielen, und auch aufwendige Verfahren wie Dialyse oder Organtransplantationen bei Nierenversagen ließen sich verhindern.
Forschende arbeiten bereits an neuen Produktionsverfahren, die CAR-T-Zellen gleichzeitig deutlich günstiger machen sollen. Eine Lösung könnten sogenannte allogene CAR-T-Zellen sein. Bei diesem Verfahren wollen Forschende aus T-Zellen gesunder Spender zahlreiche Zellinfusionen mit unterschiedlichen CARs entwickeln. Der Vorteil: Ein einzelner Spender könnte CAR-T-Zellen für etwa 100 Patienten liefern. Fremde Spenderzellen können allerdings vom Organismus abgestoßen werden. Dieses Risiko ließe sich durch zusätzliche gentechnische Veränderungen der Designer-Zellen verringern. Solche CAR-T-Zellen „von der Stange“ könnten die Kosten erheblich senken.
Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind spezialisierte T-Zellen, die das Immunsystem bremsen. Sie verhindern, dass Immunreaktionen überschießen oder sich gegen den eigenen Körper richten. Damit sind sie entscheidend für die sogenannte Immuntoleranz – also die Fähigkeit des Immunsystems, körpereigene Strukturen nicht anzugreifen. Auf diese Weise senken sie das Risiko für Autoimmunerkrankungen und Allergien.
2025 erhielten drei Wissenschaftler den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin, weil sie die zentrale Rolle regulatorischer T-Zellen bei der Kontrolle des Immunsystems entdeckt und beschrieben hatten. Die Arbeiten von Shimon Sakaguchi, Fred Ramsdell und Mary E. Brunkow (v. l. n. r.) zeigen: Ohne diese Zellen können Immunreaktionen außer Kontrolle geraten und Autoimmunerkrankungen entstehen.
Therapeutisch versucht man bei Autoimmunerkrankungen, die bremsende Wirkung regulatorischer T-Zellen zu stärken. Forschende wollen Tregs gezielt vermehren oder ihre Aktivität fördern, um fehlgeleitete Immunreaktionen zu dämpfen. Erste klinische Studien prüfen solche Ansätze unter anderem bei Lupus und anderen rheumatischen Autoimmunerkrankungen.
Im Unterschied zu CAR-T-Zellen, die krankhafte B-Zellen eliminieren, verfolgen Treg-Therapien eine andere Logik: Es geht nicht um einen radikalen Neustart des Immunsystems, sondern um die Wiederherstellung des immunologischen Gleichgewichts.
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Im Herbst 2024 berichtete eine Forschergruppe aus China erstmals über ein solches Vorgehen. Die drei behandelten Autoimmunpatienten waren sechs Monate später noch symptomfrei. Ein längeres Follow-up zu diesen drei Patienten liegt bislang nicht vor. Inzwischen sind jedoch weitere kleine Studien zu allogenen CAR-T-Zellen erschienen, die ähnliche Effekte zeigen. Auch laufen mehrere klinische Studien an, die bisherigen Zwischenergebnisse sind ermutigend. Ob sich der Ansatz tatsächlich bewährt, müssen jedoch größere und längerfristige Untersuchungen zeigen.
Mit einem anderen Ansatz wird versucht, die aufwendige Laborherstellung der CAR-T-Zellen ganz zu umgehen. Statt Immunzellen außerhalb des Körpers genetisch umzuprogrammieren, sollen sie direkt im Patienten entstehen. Dafür werden – ähnlich wie bei mRNA-Impfstoffen – winzige Lipid-Nanopartikel eingesetzt, die die genetische Bauanleitung für den CAR-Rezeptor in die T-Zellen einschleusen. In ersten kleinen Studien hat das funktioniert, die Patienten stellten ihre CAR-T-Zellen „in vivo“ selbst her, und die B-Zellen wurden reduziert. Das Verfahren könnte die Therapie günstiger machen. Ob sich der Ansatz jedoch in der Praxis bewährt, ist völlig offen.
„Therapie nach Maß“: Das Geschlecht beeinflusst den Krankheitsverlauf, die Diagnose und den Therapieerfolg bei Rheuma.
Wenn man den CAR-T-Therapien etwas verdanke, dann die neue Sicht auf B-Zellen, sagt Schulze-Koops. Lange galten sie vor allem als Antikörper-Produzenten. Tatsächlich steuern sie viele Immunreaktionen und können Autoimmunerkrankungen, auch außerhalb der Rheumatologie, antreiben. Deshalb richtet sich der Blick inzwischen auch auf andere B-zellgetriebene Krankheiten, etwa die neuroimmunologische Erkrankung Multiple Sklerose. „Wenn MS-Patienten, die kaum gehen konnten, plötzlich wieder 200 Meter schaffen, ist das sehr beeindruckend“, sagt Schulze-Koops. Gleichzeitig warnt der Münchner Rheumatologe davor, die neuen CAR-T-Ansätze generell zu überschätzen. Die Therapie bedeute eine tiefgreifende Manipulation des Immunsystems. Wie dauerhaft der Effekt sei, wie lange die Immunantwort verändert bleibe und welche langfristigen Folgen sich ergeben, sei für keine der Autoimmunerkrankungen abschließend geklärt. „Ja, das ist der Beginn einer Revolution“, sagt Schulze-Koops, „aber es braucht sauber kontrollierte Studien, die genau prüfen, für wen die Therapie sinnvoll ist, wie verträglich sie ist und welches Risiko-Nutzen-Verhältnis sie langfristig aufweist.“ ■
Juliette Irmer verfolgt die Fortschritte in der molekularen Medizin seit vielen Jahren. Sie ist Biologin und freie Wissen- schaftsjournalistin.
