Die Suche nach dem heilsamen Gift

Relativ wenige Arten verfügen über Waffen aus beiden Arsenalen. Eine davon ist die Speikobra. Sie schleudert ihr hochpotentes Toxin einem Angreifer mehrere Meter weit treffsicher entgegen. Inzwischen mehren sich Hinweise, dass die Tiere ihr Gift auch bei eigenen Angriffen einsetzen. Dies könnte damit zusammenhängen, dass Speikobras ihre Fähigkeiten im Lauf der Evolution mehrmals unabhängig voneinander und dabei unter verschiedenen äußeren Bedingungen entwickelt haben, vermuten Evolutionsforscher um Ignazio Avella vom Centre for Snakebite Research and Intervention im englischen Liverpool.

Wissenschaftler erleben immer wieder Überraschungen. So stieß jüngst das Team um Stephen Mackessy von der University of Northern Colorado, USA, bei der Erforschung der drei Meter langen südamerikanischen Baumnatter (Spilotes sulphurous) auf den wohl ersten bekannten Fall einer Art, die zwei völlig verschiedene Wirkstoffe herstellt.

Die Schlange jagt in den Baumkronen des Amazonas-Regenwaldes nach Säugetieren, Vögeln und kleinen Reptilien. Sie galt bislang als ungiftig – anders als die meisten Artverwandten, die in den Baumwipfeln unterwegs sind und eine gepackte Beute schnell töten müssen, damit sie nicht wegfliegt oder auf dünnes Geäst flieht. Schon länger zweifelte man daran, dass die Baumnatter ihre Beute bloß gegen einen Ast presst und erstickt. Jetzt ist belegt, dass sie tatsächlich mit Gift arbeitet – genauer: gleich mit zwei Giften, je nachdem, welche Beute ihr über den Weg läuft oder flattert. So tötet eines der beiden Gifte, das Sulditoxin, Vögel und Reptilien, lässt kleine Beutesäuger aber unversehrt. Labormäuse überlebten sogar Injektionen des 20-Fachen der Maximaldosis, die die Baumnatter abzugeben vermag. Dagegen starben die Nager bereits durch eine geringe Menge des zweiten vom Reptil eingesetzten Gifts, des Sulmotoxins 1, während es Vögeln und Echsen nicht schadete.

Tierische Jagdgifte bilden ein riesiges Reservoir vielfältiger bioaktiver Substanzen. Zu ihnen gehören die meisten therapeutisch genutzten Giftwirkstoffe. Durch den Evolutionsdruck kam es über Jahrmillionen zu einer Perfektionierung der Toxine. Entstanden sind hochkomplexe Substanzen, die hochspezifisch wirken und manchmal sogar zeitlich in exaktem Abstand abgegeben werden. Etwa wenn winzige Mengen eines Gifts der Kegelschnecke einen Fisch im Verlauf weniger Sekunden zunächst in schockartige Erstarrung und dann in hilflose Lähmung versetzen. Dabei gilt: Um derart drastisch zu wirken, müssen die Gifte zu einem bestimmten Zeitpunkt schnell bestimmte Strukturen im Organismus erreichen, blockieren oder zerstören. „Dabei stellen sich oft verschiedene Wirkungen in Sekundenschnelle gezielt nacheinander ein“, sagt TiHo-Experte Schierwater.

Die Giftcocktails der Schlangen

In der Zusammensetzung unterscheiden sich die Giftgemische einzelner Tierarten stark. Die Gifte von Skorpionen und Spinnen bestehen häufig nur aus einem oder zwei toxischen Proteinen, die Giftcocktails von Schlangen dagegen sind meist komplexe Kombinationen zahlreicher Wirkstoffe. So setzt der Biss der Schwarzen Mamba nacheinander mehrere Nervengifte und gewebeschädigende Enzyme frei, die dafür sorgen, dass die Hauptbestandteile des Toxins schnell zu ihren Bestimmungsorten gelangen, um dort Blutgefäße zu zerstören und Gewebe absterben zu lassen.

Schlangengifte können zudem nicht nur von Art zu Art, sondern in ihrer Zusammensetzung auch innerhalb einer Population variieren – abhängig von Alter und Geschlecht, geografischer Verortung, Haltungsbedingungen, Jahreszeit, Häufigkeit und Frequenz des Gifteinsatzes, oder auch davon, was die Schlange zuletzt verspeist hat. Die toxischen Verbindungen richten sich vor allem gegen das Nervensystem (Lähmung, Betäubung), den Blutkreislauf (Hemmung der Blutgerinnung, Zerstörung der Blutkörperchen), das Immunsystem sowie unmittelbar gegen Gewebe oder andere strukturelle Einheiten wie die Atemmuskulatur, die von vielen Schlangengiften sofort nach dem Biss gelähmt wird.

Der Sinn des Giftcocktails erschließt sich aus der differenzierten Aufgabenstellung: Er soll töten oder betäuben – und auch gleich die Verdauung einleiten. Denn Schlangen, die ihre lebensgefährliche Fracht in Drüsen speichern und meist mit nadelspitzen Zähnen in den Körper spritzen, können ihre Beute nicht zerkleinern, sondern müssen sie auf einmal verschlingen. Dabei ist das Beutetier anfangs oft nur gelähmt, damit die Schlange während des Schluckvorgangs nicht verletzt wird. Um dann das Material für Nährstoffe aufzuschließen, müssen weitere Ingredienzien dafür sorgen, dass das bewegungsunfähige Tier anverdaut wird. Das Gemisch starker Nervengifte, gewebeschädigender und proteinzerstörender Toxine nebst Hemmstoffen der Blutgerinnung erledigt alles passgenau. Bei vielen Giften handelt es sich um Proteine – um Ketten kleinerer Eiweiß-Moleküle. Diese Peptide bestehen meist aus maximal 100 Aminosäuren, viele sind erheblich kürzer. In der Regel fungieren sie als Enzyme: Sie beschleunigen bestimmte biochemische Vorgänge im Organismus. Es wurden aber auch weitere Bestandteile aufgespürt, etwa Alkaloide, Steroide und Steroidglykoside, Terpene, Heterocyclene, Saponine und biogene Amine.

Manche Giftcocktails bestehen aus zahlreichen unterschiedlichen Peptiden und weiteren Komponenten wie Lipid- und Zuckermolekülen oder sogar Metall-ionen. Letztlich erfordert es viele Schritte, will man die von einer Schlange gewonnene Ausgangssubstanz korrekt zerlegen, bestimmen, einzelne Verbindungen künstlich synthetisieren, um anschließend vielleicht nur wenige oder je nach Bedarf immer wieder andere dieser Molekülverbindungen für den hochspezifischen Einsatz an einem Patienten zu nutzen. Und es gibt dabei Grenzen, so TiHo-Forscher Bernd Schierwater: „Die Giftmischungen von Schlangen sind derart diffizil zusammengesetzt und ausdifferenziert in ihren Bestandteilen, dass sie – selbst wenn man die einzelnen Komponenten isoliert und für sich betrachtet – oft viel zu komplex sind, um sie im Labor nachbauen zu können.“

Diese hohe Komplexität der Schlangengifte sei evolutionären Anpassungsprozessen geschuldet, da viele der Reptilienarten sich im Zuge verändernder Lebensbedingungen über Jahrmillionen immer wieder neue Beute hätten erschließen müssen, haben Forscher in einer weltweit angelegten und Mitte 2021 veröffentlichten Verbundstudie zu Schlangen und ihren Giften gezeigt. Erstaunlich sei vor allem, dass die mit jedem hinzukommenden Tausendfüßer, Frosch oder kleinen Säugetier gewachsene Komplexität der Giftzusammensetzung bestehen bleibe, sich aber bei umgekehrter Entwicklung nur selten wieder reduziere, sagt Studienleiter Christopher Parkinson von der US-amerikanischen Akademie der Wissenschaften.

Sehr klein und sehr giftig!

Immer häufiger finden Forscher auch bei anderen Tieren vielfältig gemixte Giftcocktails. Björn Marcus von Reumont, der vor Kurzem von der Universität Leipzig an den neu gegründeten Bereich „Tiergifte“ der Universität Gießen wechselte, wurde bei den bisher wenig erforschten Paddelfußkrebsen (Remipedia) fündig. Anders als ihr Name es vermuten lässt, stehen sie den Insekten näher als den Krebsen. Der ausgebildete Höhlentaucher gehört zu den wenigen Wissenschaftlern weltweit, die den ungewöhnlichen Lebensraum der Tiere erforschen können. Remipedien leben in 20 bis 25 Meter Tiefe in unterirdisch mit dem Meer verbundenen Höhlensystemen auf den Kanaren, in der Karibik, in Mexiko und in Australien.

„Wir wissen jetzt, dass die etwa vier Zentimeter kleinen blinden Tiere ihrer Beute ein Gift injizieren, das diese umgehend lähmt, nennt von Reumont ein Ergebnis seiner Studien, an denen auch Wissenschaftler aus London und dem australischen Brisbane beteiligt waren. So stellten die Paddelfußkrebse sicher, dass sie ihre Mahlzeit in dem nahrungsarmen Lebensraum und der dunklen Umgebung nicht wieder verlören.“ Zudem hat der Evolutionsbiologe nachgewiesen: „Die Tiere nutzen ein Multikomponentengift, das aus 32 verschiedenen Proteinen besteht. Es wird derzeit von uns untersucht und aufgeschlüsselt.“

Neu ist die Erkenntnis, dass Remipedien eigene Gifte entwickelt haben. Einige Proteine in dem Cocktail ähneln strukturell bekannten Neurotoxinen – ähnlich dem Nervengift, das Trichternetzspinnen einsetzen. „Es lähmt die Beute zunächst. Andere tierische Proteine wirken verzögert oder werden anschließend injiziert, um die Beute aufzulösen. Am Ende wird die verflüssigte Mahlzeit eingesogen“, erklärt von Reumont. Solche Funktionen tierischer Gifte stehen derzeit im Fokus für die Entwicklung hochspezifischer Insektizide oder pharmazeutischer Wirkstoffe.

Der ausgebildete Insektenbiotechnologe ist auch Teil einer internationalen Forschergruppe, die Giftkompositionen und die Evolution der Gifte aller fünf Hundertfüßergruppen vergleichend untersucht. Diese Bodenbewohner gehören zu den wenigen Tierfamilien überhaupt, bei denen fast alle Arten Gift einsetzen. Hundertfüßer, die in unseren Breiten kaum, generell aber inzwischen weltweit bis hinein in die Polargebiete vorkommen, haben im Unterschied zu den bei uns verbreiteten Tausendfüßern eine jagende Lebensweise entwickelt. Hierbei spielen ihre Kieferklauen samt Giftdrüsen eine große Rolle. Die schnellen, agilen Jäger fressen meist alles, was sie überwältigen können. Einige Arten, insbesondere in den Tropen, werden bis zu 30 Zentimeter groß. Mit ihren Toxinen töten sie problemlos kleine Wirbeltiere wie Mäuse, Fledermäuse, Frösche, Echsen und sogar kleine Schlangen.

Hochspezifische Giftproteine

„Uns hat überrascht, dass weder eine der Giftkomponenten noch eines der Giftproteine bei allen fünf Großgruppen der Hundertfüßer zugleich vorkommt“, sagt von Reumont. Dies zeige, wie dynamisch die Anpassung des Giftcocktails an die Beute sei. „Jede der fünf Hundertfüßergruppen verfügt über einzigartige Giftproteine, die hochspezifisch wirken.“

Von dieser Leistungskraft versprechen sich Wissenschaftler ein großes bioaktives Potenzial für Anwendungen in der Medizin auf womöglich neuem Einsatzgebiet. So seien einige dieser Proteine ungewöhnlich klein und ähnelten zwar bekannten Neurotoxinen. Doch in den noch nicht vollständig entschlüsselten Wirkmechanismen könnten sich ungeahnte Einsatzoptionen für die Behandlung von Krankheiten verbergen.

Wie komplex und erfindungsreich evolutive Prozesse bei tierischen Giften sind, zeigt der Blick auf die ausschließlich im Boden lebenden Hundertfüßerarten aus der Gruppe der Geophilomorpha. Sie setzen ihr Gift nicht nur aktiv ein, wenn sie mit ihren Giftklauen jagen, sondern schützen sich zusätzlich durch Drüsen, die ihren Körper überziehen und passiv Toxine abgeben – zum Beispiel dann, wenn ein Trupp Ameisen die Tiere attackiert. Die Gifte der Hundertfüßer sind somit nicht nur pharmakologisch, sondern auch agrochemisch interessant – etwa für einen Einsatz als Bioinsektizid.

Auch Spinnen sind versierte Giftmischerinnen, vor allem in den Subtropen und Tropen. Hier hat vor Kurzem ein Zufall die Forscher auf die richtige Spur gebracht: Von einer Spinne in den Finger gebissen, entwickelte sich bei einer Aus-tralierin eine Mischinfektion, die sich nicht stoppen ließ und schließlich zur Amputation des Unterarms führte.

Als Forscher das abgestorbene Gewebe untersuchten, fanden sie zunächst nur den Pilz Rhizopus microsporus, und zwar vor allem in der Bisswunde. Doch damit ließ sich das Geschehen nicht zufriedenstellend erklären. Wohl aber gelang das Christian Hertweck. Mit seinem Team vom Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena entdeckte er im Zellinnern des Pilzes Bakterien, die einen umfangreichen Giftcocktail produzierten. Einen Teil davon kannte man: die Rhizoxine.

Darüber hinaus isolierten die Forscher zahlreiche neue Moleküle mit völlig anderer Struktur: Necroxime genannt. Laborexperimente zeigten: Schon geringste Mengen lassen menschliche Zellen absterben – eine Eigenschaft, die sich womöglich therapeutisch nutzen ließe, meinen die Wissenschaftler. Denn da Necroxime und verwandte Stoffe toxisch auf menschliche Zellen wirken, kommen sie als Medikamente gegen Krebserkrankungen in Betracht.

Umprogrammiert für Wirkstoffe

Aktuell versuchen Chemiker, die molekularen Strukturen so anzupassen, dass die pharmakologischen Eigenschaften verbessert und zudem unerwünschte Wirkungen minimiert werden. Aufgrund der erfolgreichen Decodierung der involvierten Gene ist es den Naturstoffforschern bereits möglich, die Biosynthese einzelner Wirkstoffe gezielt umzuprogrammieren. Außerdem fanden sie ähnliche genetische Codes in den Genomen zahlreicher anderer Bakterien, die sie auf diese Weise als Wirkstoffproduzenten identifizierten.

Die Gifte der Spinnen sind oft so stark, dass sie Tiere erbeuten können, die deutlich größer sind als sie selbst. Dazu gehören Spinnen, bei denen Fisch auf dem Speisezettel steht – und das sind etliche. „Spinnen aus mindestens acht verschiedenen Familien verzehren Fisch. Und sie alle haben im Laufe von Jahrmillionen ihre eigenen Gifte entwickelt“, schreibt Bradley J. Pusey von der University of Westaustralia in Perth in einer Überblicksveröffentlichung dazu.

Diese Spinnen begeben sich meist in den Randzonen seichter Bäche und Teiche oder in Sümpfen auf Beutefang. Einige können schwimmen, tauchen oder auf der Wasseroberfläche laufen. Beim Fischfang halten sie sich meist mit dem hintersten Paar ihrer Gliedmaßen an einer Pflanze oder einem Stein fest, während die Vorderbeine zum Zupacken auf der Wasseroberfläche ruhen. Einen erlegten Fisch ziehen sie zum Fressen an Land. Da die Opfer meist deutlich größer und schwerer als die Spinnen selbst sind, dauert die Mahlzeit oft mehrere Stunden.

„Inzwischen weiß man: Diese Spinnen nutzen allesamt starke Nervengifte und Enzyme, um die Fische zu töten und zu verdauen“, sagt Martin Nyffeler von der Universität Basel, der gemeinsam mit seinem australischen Kollegen die Forschung speziell zu diesen Achtbeinern vorangetrieben hat. Einige der Gifte sind bereits näher untersucht, und auch hier verspricht man sich neurologisch einsetzbare Therapeutika, vor allem zur Behandlung von Schmerzen.