Die Gebrechlichkeit des Genoms

Zudem nimmt die DNA auch deshalb eine Sonderstellung ein, weil sie nicht ersetzt werden kann und somit erhalten oder repariert werden muss. Alle anderen Bestandteile biologischer Systeme können aus der DNA wiederhergestellt werden. Schumacher verweist weiterhin darauf, dass es beim Menschen Krankheiten gibt, die zur vorzeitigen Alterung führen – sogenannte progeroide Syndrome: „Diejenigen, die den gesamten Körper altern lassen, hängen alle mit defekten DNA-Reparaturmechanismen zusammen.“

Das Alter ist laut Schumacher der jeweils größte Risikofaktor für Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenleiden und Demenz. In der gezielten Bekämpfung von DNA-Schäden sieht er den logischen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Maßnahmen, die nicht nur eine einzelne Krankheit bekämpfen, sondern allen altersbedingten Funktionsstörungen und Krankheiten entgegenwirken. „Heute behandelt man bei älteren Menschen eine Krankheit, um kurz darauf die nächste zu therapieren“, kritisiert Schumacher, „ich will Multimorbidität – das nahezu gleichzeitige Auftreten mehrerer chronischer Krankheiten – verhindern.“ Diese Mission hat ihn 2013 das Institut für Genomstabilität in Alterung und Erkrankung aufbauen lassen, das er bis heute als Teil des CECAD Exzellenzclusters leitet.

Forschung am Wurm

Angesichts dieser ehrgeizigen Ziele mag es auf den ersten Blick überraschen, dass er mit seinem Team die Alterungsprozesse nicht am Menschen untersucht, sondern an einem Organismus, der mit bloßem Auge kaum sichtbar ist, normalerweise im Boden lebt und dort Bakterien frisst: dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Ende der 1980er-Jahre kamen Forschende durch diesen Wurm zu Erkenntnissen, mit denen die Ära der modernen biomedizinischen Alternsforschung begann. Denn eine Mutation in einem einzigen Gen – daf-2 – verdoppelt die Lebensdauer des Wurms.

Normales, funktionstüchtiges daf-2 codiert ein Protein, das als Teil eines komplexen Signalweges ein anderes Protein namens DAF-16 hemmt und so die Lebensdauer innerhalb der natürlichen Spanne begrenzt. DAF-16 ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor – also ein Protein, das die Aktivität anderer Gene steuert, indem es ihre Ablesung beeinflusst. Wird DAF-16 nicht mehr gehemmt, aktiviert es Gene, die Stressresistenz und Reparaturprozesse fördern – und so die Lebensdauer verlängern. So lieferte C. elegans den ersten Beweis, dass genetische Mechanismen die Langlebigkeit beeinflussen.

Die Gene daf-2 und daf-16 sind im Laufe der Evolution erhalten geblieben. Beim Menschen entspricht daf-16 dem Gen FOXO3A. Tatsächlich finden sich Varianten dieses Gens bei Hundertjährigen häufiger als bei jüngeren Menschen. Die höhere Häufigkeit bei Hundertjährigen entsteht durch Selektion im Lebensverlauf. Die Varianten bieten Schutz vor vorzeitigen Todesursachen. Auch der Insulin-IGF1-Signalweg, den DAF-16 reguliert, existiert beim Menschen. „Wir untersuchen die Alterungsmechanismen bei C. elegans, weil viele davon auch beim Menschen wirken“, betont Schumacher. „Andererseits lassen sich die Alterungsmechanismen bei einem einfachen Organismus wie dem Wurm leichter verstehen als bei einem Säugetier oder dem Menschen.“ Hinzu kommt noch, dass der Wurm normalerweise nur wenige Wochen lebt und sich Veränderungen aufgrund genetischer Eingriffe oder anderer Maßnahmen schnell feststellen lassen.

Das Team um Schumacher entdeckte bei C. elegans einen Mechanismus, der nach DNA-Schäden durch ultraviolette (UV) Strahlung die Entwicklung und Langlebigkeit von Zellen fördert. DNA ist auf Verpackungsproteinen – Histonen – wie auf Kabeltrommeln aufgerollt. Wie die Forscher feststellten, fanden sich nach der Reparatur beschädigter DNA vermehrt Methylgruppen – jeweils bestehend aus einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen – an zwei bestimmten Stellen eines Histons mit der Bezeichnung H3K4me2. Spezielle Enzyme hängen diese Methylgruppen an das Histon entweder an oder entfernen sie. Die Kölner Forscher konnten nachweisen, dass Fehler beim korrekten Anhängen dieser Gruppen auf dem Histon den Alterungsprozess beschleunigen, den die UV-Strahlung hervorgerufen hatte. Dagegen verlängerte das häufige und korrekte Anhängen der Methylgruppe nach UV-bedingten DNA-Schäden die Lebensdauer der Würmer.

DREAM-Komplex in menschlichen Zellen

Über ein anderes Ergebnis seiner Forschungsgruppe sagt Schumacher: „Es eröffnet erstmals die Möglichkeit, DNA-Reparatur generell zu verbessern und so den Alterungsprozess zu verlangsamen – im Moment handelt es sich allerdings noch um Grundlagenforschung.“

Die Forscher haben 2023 herausgefunden, dass der sogenannte DREAM-Komplex, ein Verbund mehrerer Proteine, die Menge der DNA-Reparaturmaschinerien in den Körperzellen des Wurms begrenzt. Er setzt sich auf der DNA vor die Abschnitte, die die Anleitungen für die Reparaturmaschinen beinhalten. Das Forschungsteam konnte zeigen, dass sich Körperzellen weit besser reparieren können, wenn der DREAM-Komplex ausgeschaltet wird. Schumacher bezeichnet den Komplex, bei dem die Buchstaben DREAM für die Bestandteile Dimerization Partner, RB-like, E2F und MuvB stehen, als Master-Regulator.

Experimente mit menschlichen Zellkulturen zeigten, dass der DREAM-Komplex dort in gleicher Weise funktioniert wie beim Wurm. Zudem konnten die Wissenschaftler den Komplex mit einem pharmakologischen Wirkstoff außer Kraft setzen. Das Ergebnis: Die Zellen wurden widerstandsfähiger gegen DNA-Schäden.

Langlebige Fledermäuse

Zwar steht C. elegans im Zentrum von Schumachers Forschungsaktivitäten, doch seit mehr als zwei Jahren untersucht er im Verbund mit Forschern aus Frankfurt, Dublin und Singapur die molekularen Alterungsprozesse auch an Fledermäusen. Einige Fledermausarten werden bis zu 40 Jahre alt. Das ist enorm, weil im Allgemeinen gilt: Je größer eine Säugetierart, desto länger leben die Tiere. So gesehen entsprechen 40 Fledermausjahre 250 Menschenjahren. Dabei widerstehen die „Champions der Langlebigkeit“, wie Schumacher sie nennt, meist ohne Symptome selbst Viren, die für den Menschen lebensbedrohend sind: etwa SARS, Ebola und Tollwut.

„Fledermäuse haben im Laufe der Evolution eine gesundheitliche Herausforderung gelöst, vor der wir Menschen erst seit 150 Jahren stehen: das Leben in riesigen Gemeinschaften, das bei uns die Anfälligkeit für Infektionskrankheiten erhöht“, erklärt Schumacher. Die Forscher des Projekts „BATPROTECT“ wollen durch genetische und zellbiologische Untersuchungen an bis zu 150 Fledermausarten deren Geheimrezept für Gesundheit und Langlebigkeit entschlüsseln.

Unterschiedliche Reparatursysteme

Dagegen erforscht Stephanie Panier vom Max-Plank-Institut (MPI) für Biologie des Alterns in Köln DNA-Schäden, ihre Erkennung und Reparatur in menschlichen Zellkulturen und in Mäusen. Zwar sind viele fundamentale Prozesse etwa der DNA-Reparatur von C. elegans auf Säugetiere übertragbar. „Doch je höher man im Baum der Evolution steigt, umso komplexer wird die Kommunikation zwischen verschiedenen Reparaturmechanismen, die sich zudem nach Genomregion und Zelltyp unterscheiden“, erklärt Panier. Entsprechend gibt es in Säugetieren Proteine zur Regulation der DNA-Reparatur, die im Wurm nicht existieren. Das Team um Panier untersucht, wie diese Proteine die Reaktionen von Zellen auf DNA-Schäden koordinieren.

Die Biologin teilt Schumachers Ansicht, dass die Instabilität des Erbguts sich auf alle anderen Kennzeichen des Alterns auswirkt und am „Anfang ganz vieler Probleme steht, die im Alter auftreten“. Allerdings betont sie, dass Rückkopplungen dabei eine Rolle spielen: Beispielsweise könne eine gestörte Funktion der Mitochondrien oder des Recyclingprozesses in der Zelle die Stabilität des Genoms beeinträchtigen.

Panier bezweifelt, dass sich ein Eingriff finden lässt, der alle DNA-Reparaturmechanismen gleichzeitig verbessert – oder dass ein Eingriff in einen einzelnen Mechanismus alle altersbedingten Gesundheitsprobleme löst. „Verschiedene Gewebe altern auf unterschiedliche Weise“, sagt sie. „Was altersbedingte Hautschäden verhindert, hilft nicht unbedingt dem Gehirn.“

Eizellen als Meister der Reparatur

Wie unterschiedlich die Reparatursysteme innerhalb eines Organismus sein können, zeigt sich besonders deutlich an den Eizellen. Sie entstehen im weiblichen Körper schon vor der Geburt und halten sich dann über Jahrzehnte für eine mögliche Befruchtung bereit. Zum Vergleich: Hautzellen erneuern sich spätestens alle vier Wochen. Damit Eizellen so lange funktionsfähig bleiben und nicht absterben, müssen sie über DNA-Reparaturmechanismen verfügen, die deutlich effizienter sind als die in Körperzellen. Bisher ist es der Wissenschaft noch nicht gelungen, das Geheimnis dieser besonderen Reparaturfähigkeit zu lüften.

Fehlerlos ist allerdings auch das Reparatursystem der Eizellen nicht: Ein Team um Melina Schuh vom MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen zeigte vor Kurzem in Versuchen an Mäusen, dass ältere Eizellen ihre DNA langsamer und unvollständiger reparieren als junge Eizellen. Das Team hatte mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie die Menge an DNA-Schäden ermittelt und eine Karte der wichtigsten Reparaturproteine im Zellkern erstellt. Die Karte zeigte, dass sich die Proteine in bestimmten Bereichen des Zellkerns befinden. Doch mit dem Alter verändern sich die Bereiche und ihre Aktivität. Fehleranfällige Reparaturwege werden häufiger genutzt, während fehlerfreie Wege an Effizienz verlieren. Zudem nimmt das Protein Cohesin mit zunehmendem Alter der Eizellen ab. Cohesin sorgt unter anderem dafür, dass ein gebrochener DNA-Strang mithilfe der Vorlage eines intakten DNA-Strangs repariert werden kann.

Alternsforscher träumen davon, die zwar nicht perfekte, aber doch außergewöhnlich gute DNA-Reparatur der Keimzellen auf Körperzellen zu übertragen. Einen ersten Schritt zur Realisierung hat Schumachers Team bereits getan: Der DREAM-Proteinkomplex, der die Reparaturfähigkeiten der Körperzellen begrenzt, fehlt in den Keimzellen von C. elegans. Das könnte ihre Widerstandsfähigkeit erklären – und einen Weg zur Verlängerung der menschlichen Lebenszeit weisen. ■