Der Takt des Lebens

Ein Grund dafür ist – so lautet eine Theorie –, dass ein fluider Rhythmus sich besser an wechselnde Umwelteinflüsse anpassen kann. Dementsprechend wäre die ungenaue Uhr ein Relikt unserer Vorfahren, die im Winter mit langen, dunklen Tagen sicherlich einen anderen Rhythmus lebten als im Sommer.

Fluider Rhythmus macht flexibel

Heute hilft uns diese Flexibilität dabei, die Welt zu erkunden. Wenn die innere Uhr noch im Takt der Heimat tickt, der äußere Tag-Nacht-Rhythmus jedoch jener der Tausende Kilometer entfernten Zeitzone ist, drohen Kopfschmerzen, Müdigkeit und Magen-Darm-Beschwerden. Der Körper pocht darauf, es sei doch 11 Uhr morgens, während der Reisende hellwach in die dunkle Nacht am fernen Urlaubsort starrt – und sich eine Stulle schmiert. Denn auch das Hungergefühl ist noch auf den alten Rhythmus eingestellt. Dank der Anpassungsfähigkeit unserer inneren Uhren ist der Jetlag nach einigen Tagen vorbei.

Gleichzeitig agiert das zirkadiane System aber auch träge. „In der Realität leben wir keinen tageslichtabhängigen 24-Stunden-Rhythmus“, sagt Oster. Wir leben in einer modernen Gesellschaft voller Störeinflüsse: künstliches Licht; essen, wann und was wir wollen; aufstehen, wenn der Wecker klingelt, nicht wenn wir ausgeschlafen sind. „Nur weil wir nachts das Licht anmachen, um auf die Toilette zu gehen, oder spät abends noch einen Snack essen, kann nicht jedes Mal direkt unsere Uhr resetten“, sagt der Forscher. „Robust“ nennt er das. Man könnte auch sagen, das System unserer zirkadianen Uhren hat mehrere Sicherungen eingebaut, damit wir nicht so leicht aus dem Takt geraten.

Schlaf- und Wachhormone

„Die Uhr an sich, die für den molekularen Mechanismus verantwortlich ist, braucht erst einmal keine Hormone.“ Aber die einzelnen Komponenten des zirkadianen Systems kommunizierten über die Botenstoffe, erklärt Oster. Als Beispiel nennt er das „Schlafhormon“ Melatonin, das von der Epiphyse im Mittelhirn abgegeben wird. Weil sie wie der Zapfen der Zirbelkiefer aussieht, heißt diese endokrine Drüse auch Zirbeldrüse.

Melatonin macht uns schläfrig, das Hormon reguliert den Schlaf-Wach-Zyklus und unterliegt zugleich der zirkadianen Uhr. Die sorgt dafür, dass wir vom Abend bis in die Nacht viel Melatonin produzieren, während die Konzentration im Blut gegen Morgen abnimmt.

Dann kommt der Melatonin-Kontrahent Cortisol zum Zuge. Der Wachmacher wird morgens besonders stark ausgeschüttet und beeinflusst zahlreiche Körperfunktionen wie den Energiestoffwechsel und unser Immunsystem. „Cortisol Awakening Response“ nennt Oster diesen Peak in der Cortisol-Ausschüttung, der rund 30 Minuten nach dem Erwachen auftritt und uns diktiert: Zeit, das Tagwerk anzugehen. „Ohne diesen hormonellen Weckruf kommen wir nicht in die Gänge“, sagt der Chronobiologe.

Und nun wird auch klar, warum jedes Organ und Gewebe eine eigene Uhr hat. Denn die Uhr der Melatonin produzierenden Epiphyse tickt anders als die der Nebenniere, die das Cortisol ausschüttet. Die Hormone wiederum signalisieren anderen Zellen, was als nächstes geschieht. Cortisol zum Beispiel fördert in der Leber die Glukosefreisetzung und wird so zum Gegenspieler des Insulins aus der Bauchspeicheldrüse.

Insulin wiederum interagiert mit dem Hungerhormon Ghrelin, das vor allem im Magen und Zwölffingerdarm produziert wird. Leptin aus Fettzellen agiert als Füllstandsanzeige und signalisiert „satt“, während es zugleich Orexin aus dem Hypothalamus hemmt. Das wiederum reguliert nicht nur das Essverhalten, sondern ebenso den Schlafrhythmus. Und unsere Nahrungsaufnahme fungiert ihrerseits als zirkadiane Uhr.

Die Hormone signalisieren also mitnichten in nur eine Richtung. „Mittlerweile wissen wir, dass es sogar ein Feedback zurück auf den SCN gibt“, sagt Oster. Das sei schon überraschend gewesen, weil die Hypothalamus-Struktur lange als reiner Taktgeber galt. Der Chronobiologe spricht von einem endokrinen Netzwerk, das sich in einem fein abgestimmten Gleichgewicht befindet.

Die Folgen eines Uhren-Ungleichgewichts

Ein sensibles Gleichgewicht, wie wir heute wissen. Ist es gestört, drohen schwere Erkrankungen. Fachleute sprechen von einer zirkadianen Dysrhythmie. Das bekannteste Phänomen ist sicherlich das Schichtarbeiter-Syndrom. Groß angelegte Studien der 2000er-Jahre zeigten, dass US-amerikanische Krankenschwestern ein deutlich höheres Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, wenn sie regelmäßig und viele Jahre Nachtschichten schoben. Mittlerweile ist bekannt, dass in Schichten arbeitende Menschen zudem anfälliger für Übergewicht, Diabetes, Bluthochdruck und andere kardiovaskuläre Erkrankungen sind. Auch psychische Erkrankungen wie Depressionen und Angststörungen sowie Suchterkrankungen treten in diesen Berufsgruppen vermehrt auf.

Als Ursache gilt die fortwährende Störung des zirkadianen Rhythmus. Für den Körper ist das Stress pur, denn die peripheren Uhren und der zirkadiane Schrittmacher ticken nicht mehr synchron. Vereinfacht könnte man diesen Zustand als Endlos-Jetlag bezeichnen, ein Uhren-Ungleichgewicht, das auf Dauer krank macht. Wenig überraschend gilt ein gestörter zirkadianer Rhythmus auch als mögliche Ursache für ausbleibenden Nachwuchs, vermutlich weil der SCN die Freisetzung der Geschlechtshormone nicht mehr so zuverlässig veranlasst, wie er sollte.

Ein verschobener Lebensrhythmus – inklusive zu viel nächtliches Licht und Essen – betrifft zudem häufig Heranwachsende, denn während der Pubertät verschiebt sich der Chronotyp vieler Menschen hin zur Eule. Morgens kommen Teenager schlechter aus dem Bett als Kinder und Erwachsene, nur um abends so richtig aufzudrehen. Das kollidiert mit der Lebenswelt der meisten Jugendlichen allein schon deshalb, weil etwa der Unterricht gegen 8 Uhr beginnt. Kommt abendliche Bildschirmzeit hinzu, reagiert der Körper mit Stress und Schlafstörungen sowie Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten bis hin zu Angstzuständen und Depressionen, wie eine im Juli 2024 in der Fachzeitschrift Frontiers in Neuroscience veröffentlichte Studie zeigt.

Beim Stichwort „Stress“, darf ein Spieler nicht fehlen: Cortisol. Dieses Hormon entsteht in der Nebennierenrinde. Die Nebennieren gelten als wichtige Organe des zirkadianen Rhythmus. Sie bestehen aus der Rinde und dem Nebennierenmark. Wann und wie viel Cortisol ausgeschüttet wird, steuert die Hypophyse über das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH). Außerdem regulieren die Nebennieren den Blutdruck.

Stressorgan Nebennieren

„Die Nebennieren sind das zentrale Stressorgan des menschlichen Körpers,“ sagt Stefan Bornstein, Direktor der Inneren Medizin des Uniklinikums Dresden. Das Organ führt die Stressimpulse des Nerven- und Hormonsystems zusammen, wie eine Art Relais. Dabei sind die endokrinen Drüsen mit gerade einmal drei Zentimeter Durchmesser nicht gerade groß. Aber sie haben es in sich, weiß Bornstein: „Sie werden mit zehnmal mehr Blut versorgt, als man es bei einem Organ dieser Größe erwarten würde.“

Nach Einschätzung des Mediziners ist die Erforschung von Funktionsstörungen der Nebennieren massiv unterfinanziert. Vor allem Karzinome seien bisher schlecht behandelbar, Therapien müssten dringend verbessert werden. Herausfordernd sei zum Beispiel, dass die Nebennieren als endokrine Drüsen Cortisol nicht gleichbleibend über den Tag abgeben, sondern morgens mehr, abends weniger und auch sonst über den Tag schwankend. Bornstein erklärt, natürlich könne man fehlendes Cortisol über Medikamente supplementieren. „Aber der Ersatz eines Hormons ist eben nicht der Ersatz der Drüse.“

In Dresden forschen die Mediziner deshalb an einer neuen Therapie. „Wir wollen menschliche Vorläuferzellen zu funktionierenden Nebennierenzellen umprogrammieren“, sagt Bornstein. Solche Vorläuferzellen könnten zum Beispiel embryonale oder induzierte pluripotente Stammzellen (iPs) sein. In vitro klappt das Verfahren bereits, wie das Forschungsteam in den Jahren 2023 und 2024 gezeigt hat. Bis zur therapeutischen Anwendung werden aber noch einige Jahre vergehen.

Daten der Veränderung

Die Forschung von Stefan Bornstein und seinen Kollegen zeigt, dass noch viele Puzzleteile fehlen, um das endokrine Netzwerk als Ganzes zu verstehen. Ein weiteres liefert Bharath Ananthasubramaniam, Gastprofessor an der Berliner Humboldt-Universität. „Wir nutzen die Sprache der Mathematik, um zu beschreiben, wie Dinge sich ändern“, sagt der Ingenieur. Dinge wie der zirkadiane Rhythmus und das Netzwerk aus vielen Uhren von Mensch und Tier. Es gehe nicht um Momentaufnahmen oder statische Bilder, sondern um dynamische Prozesse, wie sich die Zahnräder der Uhr bewegen.

Dafür greifen Ananthasubramaniam und sein Team aus dem Fachbereich theoretische und computergestützte Biologie auf – wie er sie nennt – Omics-Daten zurück. Das sind riesige Datenmengen aus Hochdurchsatzexperimenten, die das Erbgut, RNA-Moleküle und die Gesamtheit der Proteine von Geweben und sogar einzelnen Zellen vergleichen. „Für ein komplexes Konstrukt wie die zirkadiane Uhr reicht es nicht, zwei oder drei Moleküle und ihre Interaktion zu beurteilen“, so der Experte. Denn an der inneren Uhr seien viele Komponenten beteiligt.

Eine ist BMAL1. „Wenn dieses Gen defekt ist, stoppt unsere innere Uhr“, sagt Ananthasubramaniam. Es kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der weitere Gene des zirkadianen Rhythmus reguliert. Die heißen PERIOD, CLOCK, TIMELESS oder CRY. Am meisten Cry1-mRNA wird während der Nacht hergestellt, aktiviert durch Melatonin. Gleichzeitig ist bekannt, dass blaues Licht die Schlafqualität negativ beeinflusst, indem es die Produktion von Melatonin hemmt.

Algorithmen beachten alle Abhängigkeiten

Alle Uhrenrädchen befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht aus Aktivierung und Hemmung. Und mit all diesen Daten füttert der theoretische Biologe Algorithmen.

„Wenn wir aus Experimenten wissen, dass Transkriptionsfaktor A das Gen B aktiviert, können wir das als mathematische Gleichung schreiben“, sagt Ananthasubramaniam. Für einen Menschen würde das Konstrukt irgendwann zu unübersichtlich, alle Interaktionen aufzuzeigen, nachzuverfolgen und zu verstehen. „Ein dynamischer Algorithmus berücksichtigt alle bereits bestehenden Abhängigkeiten, und der Computer rechnet einfach.“ Und: Gibt es eine neue Erkenntnis, eine neue Interaktion, ein neues Zahnrädchen, fügen die Forschenden es dem Modell einfach hinzu.

Anwendung finden solche Modelle beispielsweise in der Chronotherapie, um die Wirksamkeit von Medikamenten zu verbessern oder Nebenwirkungen zu reduzieren. Denn abhängig vom Hormonstatus wirken bestimmte Medikamente besser oder schlechter.

Innovative Intensivstation

Studien von Ananthasubramaniam und Kollegen stießen auch Überlegungen an, das Licht in den Intensivräumen der Charité an den Tag-Nacht-Rhythmus anzupassen. In zwei Räumen installierte ein Charité-Team dynamische Beleuchtung, die in ihrer Intensität, Farbtemperatur und der Dauer gesteuert werden kann und sich so an das Tageslicht anpassen lässt. Außerdem reduzierten sie Geräusche, indem sie etwa piepende Monitore hinter Holzblenden versteckten und Alarmsignale in einen Observationsraum verlegten.

In einer ersten Studie mit 74 Patienten konnte das Forschungsteam der Charité 2024 zeigen, dass in den Standardzimmern rund drei Viertel der Patienten ein Delir entwickelten, während es in den Zimmern mit der dynamischen Beleuchtung nur jeden Zweiten traf – und die zudem schwächer. Die Beleuchtung schaffte es zudem, die Melatoninproduktion der Patienten dem normalen zirkadianen Rhythmus anzunähern. Patienten in Standardzimmern hingegen zeigten auch tagsüber hohe Melatonin-Pegel im Blut.

Die Studie offenbart, dass vergleichsweise simple Tricks ausreichen, um die innere Uhr wieder auf Kurs zu bringen. Für viele Patienten könnte das in den kommenden Jahren einen großen Unterschied machen.