Der simulierte Mensch

Magen- und Darmkrebs gehören neben Lungenkrebs zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Die Ursachen für Darmkrebs sind noch nicht vollständig geklärt. Mehrere Forschergruppen entdeckten in den vergangenen Jahren, dass die Stoffwechselprodukte spezieller Unterarten von Darmbakterien (Morganella morganii und Escherichia coli) bei der Tumorbildung beteiligt sein könnten.

Organoide helfen bei der Aufklärung des Mechanismus. Eine Gruppe um Hans Clevers an der Utrecht University versetzte die Darmmodelle in einem Zeitraum von fünf Monaten immer wieder mit einem bestimmten Typ von Escherichia-coli-Bakterien (Kolibakterien) und analysierte, ob sich die DNA der Zellen verändert hatte. Clevers entdeckte, dass Colibaktin, ein Stoffwechselprodukt der Bakterien, zu Mutationen im Erbgut der Darmzellen führt. Es waren die gleichen Mutationen, die Mediziner bei der Gen-Analyse in etwa zehn Prozent der menschlichen Darmkrebszellen gefunden hatten. Nicht alle Kolibakterien produzierten im Experiment diese Substanz. Bei denjenigen, die es nicht tun, fanden sich auch keine Mutationen.

Die Studie zeige, dass eine Besiedelung des menschlichen Darms durch diese Bakterien ausreichend sein könne, um Mutationen auszulösen, so Erik Thiele Orberg, Onkologe am Klinikum der TU München. Allerdings entstehe dadurch nicht in jedem Fall Krebs. Ein Forscherteam vom Max-Planck-Institut in Berlin entdeckte anhand von Organoiden, dass menschliche Zellen die Mutationen auch reparieren können – offenbar gelingt das allerdings nicht allen Zellen. Durch Tierversuche hätte diese Erkenntnis nicht gewonnen werden können: Es ist bekannt, dass Mäusezellen andere Reparaturmethoden haben als humane Zellen.

Darmorganoide sollen auch bei der Ursachenforschung zu chronischen Entzündungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen helfen. Die Mediziner wissen noch nicht, warum das Immunsystem in manchen Fällen überreagiert. „Das Immunsystem soll deshalb Teil des Simulierten Menschen sein“, sagt Bartfeld. Der Ansatz, den Immunologen dort verfolgen, klingt verblüffend einfach: Organoide als Krankheitsmodelle einer Infektion werden mit einzelnen Immunzellen versetzt, die sich beim Krankheitsbild als auffällig erweisen. Dahinter steckt allerdings viel Fleißarbeit, weil hunderte Optionen getestet werden müssen. „Das ist ein sehr junger Forschungsbereich, der sich weltweit gerade erst entwickelt. Wir müssen die Ergebnisse noch abwarten“, sagt Bartfeld.

Erste Erfolge in der Klinik

Wie schnell die Forschung an Organoiden den Weg in den klinischen Alltag finden kann, zeigt ein Beispiel aus den Niederlanden. In Utrecht stellte Hans Clevers gemeinsam mit Toshiro Sato 2009 aus den Stammzellen des Darms das erste Organoid überhaupt her: etwa einen halben Millimeter breite Bällchen, die alle bekannten Zelltypen der Darmwand beinhalten. Die Forscher erkannten frühzeitig, dass sich die neuartigen Zellstrukturen, für die es damals noch keinen eigenen Fachbegriff gab, auch aus dem Zellmaterial von kranken Menschen erzeugen lassen.

So entstanden in Utrecht die Organoide von Mukoviszidose-Patienten. Bei dieser Stoffwechselerkrankung leiden die Betroffenen an zähflüssigem Schleim, der sich in der Lunge oder im Darm ansammelt und die Atmung oder die Verdauung behindert. Die Krankheit entsteht durch verschiedene Genmutationen. Als Mitte der 2010er-Jahre die Therapie mit einem neuen Medikament begann, mussten die Ärzte feststellen, dass der neue Wirkstoff bei einigen Patienten erfolgreich war, bei anderen aber keine Wirkung zeigte. Clevers entwickelte gemeinsam mit Jeffrey Beekman von der Universitätsklinik Utrecht ein zuverlässiges Kontrollsystem. Sie erzeugten aus den Zellen der Patienten individuelle Darmorganoide, an denen die Therapie getestet wurde. Wenn die Organoide positiv auf das Medikament reagierten, dann war der Wirkstoff auch beim Patienten erfolgreich. Das niederländische Gesundheitssystem übernahm 2016 die Kosten für die Diagnostik, weil damit erfolglose Therapieversuche mit einer teuren Arznei vermieden werden konnten.

Dieses Prinzip etabliert sich inzwischen auch bei der Krebstherapie. Denn Tumor ist nicht gleich Tumor, selbst wenn er am gleichen Organ auftritt. Er ist individuell, denn häufig liegen dem Krebs verschiedene genetische Mutationen zugrunde. So kann es sein, dass eine Chemotherapie nicht bei allen Patienten gleichermaßen erfolgreich ist. Viele Pharmafirmen testen ihre Wirkstoffe deshalb an Tumor-Organoiden. Das dänische Unternehmen 2CureX und die Berliner Firma ASC Oncology bieten diese Dienstleistung für Patienten mit verschiedenen Krebsarten an. Die Berliner Firma benötigt nur eine Biopsie des Tumorgewebes. Die Organoidzüchtung und der Medikamententest dauern etwa einen Monat. „Je nach Tumor kann der Test die Wirksamkeit einer Therapie in bis zu 80 Prozent der Fälle korrekt vorhersagen, die Unwirksamkeit sogar in bis zu 100 Prozent der Fälle“, sagt Christian Regenbrecht, wissenschaftlicher Leiter von ASC Oncology.

„Die Organoid-Technologie hat sehr schnell den Weg von der Forschung in die klinische Anwendung gefunden“, sagt Daniel Besser. Dennoch stehe die Forschung erst am Anfang der Möglichkeiten. „Wir erleben auf der einen Seite eine Art Revolution der Biologie. Gleichzeitig müssen wir kritisch prüfen, ob die Organoide die hohen Erwartungen auch erfüllen“, so der Geschäftsführer des Deutschen Stammzellnetzwerks (GSCN). Das GSCN mit 400 Mitgliedern ist eine Schnittstelle für Studierende, Forschende und Anwendende. „Deutschland und Europa sind derzeit noch attraktive Standorte für herausragende Forscher auf diesem Gebiet“, sagt Besser. Doch das könne sich rasch ändern, wenn die Stammzellforschung nicht mehr ausreichend gefördert werde. „Der internationale Wettbewerb nicht nur in Nordamerika, sondern auch in Asien, zum Beispiel in Japan und China, ist sehr groß“, sagt Besser.

Auch die Zucht der Organoide verändert sich. Was früher feinfühlige Handarbeit war, wird zu einem regelmäßigen und reproduzierbaren Ablauf. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut in Münster haben sogar ein vollautomatisiertes Verfahren entwickelt, bei dem eine Art Roboter Mittelhirn-Organoide erzeugt. Diese Zellstrukturen sind für die Therapie von Parkinson wichtig, denn sie sterben beim Fortschreiten der Krankheit als erstes ab. Die Max-Planck-Forscher haben dieses Verfahren für ein US-amerikanisches Biotech-Unternehmen lizenziert. StemoniX will die Roboter-Analysen für Pharma-Entwickler anbieten. Sie sollen in einer frühen Phase der Medikamenten-Entwicklung Anhaltspunkte bekommen, welches Medikament gegen Parkinson erfolgreich sein könnte.

Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg und der Medizinischen Fakultät Mannheim haben Organoide von elf Darmkrebspatienten erzeugt und die Wirkung von 500 verschiedenen Medikamenten auf die Minitumoren untersucht. Diese Automatisierung kann auch einen Teil der Tierversuche ersetzen. Sollten sich Organoide als Arzneimitteltestsysteme bewähren, könnten sie künftig eine Art Vorstufe zu den gesetzlich vorgeschriebenen Tierversuchen darstellen: Nur diejenigen Wirkstoffe, die sich in Testungen mit Organoiden bewähren, würden dann tatsächlich im Tierversuch geprüft werden. „Das allein könnte die Anzahl der Experimente an Ratten und Mäusen drastisch reduzieren“, sagt Besser.

Organe auf einem Chip

Auch Der Simulierte Mensch beschäftigt sich mit Medikamentenforschung. Bartfeld kombiniert verschiedene Organoide und simuliert damit Abläufe im menschlichen Körper. „Organe sind im menschlichen Körper miteinander verbunden und beeinflussen einander. Diese Wechselwirkungen kann man analysieren, wenn man Organe auf einem Chip miteinander verbindet“, sagt die Professorin.

Ganz neu ist die Idee des „Organ-on-a-chip“ nicht. Schon seit den 1980er-Jahren wurde in Berlin die Wirkung von Arzneimitteln als Ersatz für den Tierversuch direkt an menschlichen Zellen getestet. 2010 gründete der Biotechnologe Uwe Marx als Spin-off von der TU Berlin die TissUse GmbH, einen der weltweit ersten Anbieter von Multi-Organ-Chips auf Zellbasis. Nach Unternehmensangaben sind mehr als zehn Chip-Varianten bereits in Industrie- und Forschungslaboren im Einsatz. Sie verwenden Organoide der Haut, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Lunge, des Darms, Knochenmarks und der Blut-Hirn-Schranke. Neun weitere seien bereit für die Anwendung und acht in Vorbereitung, sagt eine Unternehmenssprecherin.

Wenn das Konzept „Organ-on-a-chip“ vollständig umgesetzt ist, sollen zehn Organoide in den Stoffwechselkreislauf eingebunden werden. Vier Zellsysteme als Organersatz sind derzeit der Standard. „Typisch sind die Epithelschicht des Darmes, die Leber, die Niere und ein Organ nach Wahl“, erklärt Bartfeld das Prinzip. Damit lassen sich beispielsweise der Stoffwechselweg und die Wirkungen eines Arzneimittels untersuchen. Denn diese Kombination entspricht der Einnahme einer Tablette: Die Arznei gelangt in den Darm, und der Wirkstoff muss die Darmwand (hier modelliert als Epithelgewebe) passieren, damit er in den Blutkreislauf gelangt. So erreicht er den Ort, wo er wirken soll, allerdings spült das Blut ihn auch in die Niere und die Leber. Die Forscher können aus dem Modell immer wieder Proben entnehmen und prüfen, wie gut Niere und Leber den Wirkstoff vertragen.

Für den Außenstehenden ist angesichts der Vielfalt der wissenschaftlichen Artikel schwer zu erkennen, welcher Erfolg der Stammzellforschung am höchsten zu bewerten ist. Peter Walentek von der Universität Freiburg berichtete im Sommer 2022 über ein einfaches Verfahren, um Organoide der Lunge von Patienten zu gewinnen. Die Zellstrukturen bilden sogar die typischen Flimmerhärchen des Lungengewebes. Alessandra Moretti von der TU München hat im Frühjahr 2023 ein Herzorganoid vorgestellt, das nicht nur Muskelzellen, sondern auch die äußere Schicht der Herzwand bildet. Das war zuvor nicht gelungen. Das Herzmodell könnte Erkenntnisse liefern, warum ein heranwachsender Embryo eventuelle Herzfehler korrigieren kann – im Erwachsenenalter ist das nicht mehr möglich.

Manchmal sind sogar die Wissenschaftler selbst überrascht, was ihre Organoide können. So erging es Sasha Mendjan, dem Forschungsgruppenleiter am Wiener IMBA im Mai 2021. Er züchtete Herzmuskelzellen mithilfe von Wachstumsfaktoren, die teilweise aus der Entwicklung eines Embryos bekannt sind, und erhielt ein Miniaturherz, das sogar schlug, um Flüssigkeit im Inneren des Hohlraums zusammenzudrücken. „Erstaunlicherweise führte die Selbstorganisation der Zellen zu einer herzkammerähnlichen Struktur“, sagt Mendjan. Die Zellen bildeten zwar nur eine Herzkammer statt der üblichen vier. „Aber wir konnten so etwas zum ersten Mal im Labor beobachten.“