Reich an Details und Farben, faszinierend und dennoch bedrohlich: Bilder, die Gehirne von Alzheimer-Patienten zeigen. Das neue multimodale Bildgebungsverfahren der University of California in San Diego zeigt mit bislang unerreichter Präzision, was im ersten Jahr einer Krankheit passiert, die jeden treffen kann. Wer die Bilder zu deuten weiß, erkennt darin weitaus mehr als ein paar Ansichten und Querschnitte des menschlichen Gehirns. Es sind die Schicksale von nahezu 300 Menschen, die sich hier abzeichnen: die Momentaufnahmen 300 Reisender auf ihrem Weg in die Finsternis.
Hinter diesen Bildern stecken 64 Millionen Dollar und enorme technische Fortschritte. Außerdem eine gewaltige Datenmenge der „ Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative” (ADNI) aus den vergangen fünf Jahren. 59 Studienzentren in den Vereinigten Staaten und Kanada sowie mehr als 800 Freiwillige haben sich an den Untersuchungen beteiligt. Die Probanden spendeten Blut für genetische Analysen und ließen im Abstand von sechs bis zwölf Monaten ihre Gehirne mehrmals mit verschiedenen Hightech-Geräten millimetergenau vermessen. Sie füllten Fragebögen und Checklisten aus, um Gedächtnisleistung, psychisches Befinden, aber auch alltägliche Fähigkeiten wie Anziehen oder Baden beurteilen zu lassen.
WAS IM GEHIRN PASSIERT
Damit nicht genug: Viele der Studienteilnehmer ließen sich mit einer Kanüle wiederholt Nervenwasser aus dem Rückenmarkskanal entnehmen. Konzentrationsschwankungen bestimmter, im Nervenwasser enthaltener Eiweiße können Hinweise über den Verlauf von Alzheimer geben. Als zuverlässige „Biomarker” sollen diese Eiweiße zusammen mit den Hirnscans aufzeigen, ob jemand mit leichten Gedächtnisstörungen besonders gefährdet ist, in naher Zukunft am „Morbus Alzheimer” zu erkranken, so die Hoffnung der Forscher (zum Krankheitsbild siehe „Gut zu wissen: Morbus Alzheimer”).
„Bis jetzt war es ein phänomenaler Erfolg”, freut sich Michael Weiner, Neurologie- Professor an der University of California in San Francisco und Leiter der ADNI. Aus den Untersuchungen von fast 700 der 800 teilnehmenden Personen errechneten die Wissenschaftler dreidimensionale Landkarten des Denkorgans. Diese machen in nie zuvor gesehenen Details deutlich, was im Gehirn passiert, wenn gesunde Menschen erst leichte Denkstörungen bekommen und dann innerhalb kurzer Zeit zu Alzheimer-Patienten werden.
Die ADNI-Forscher wiesen einen engen Zusammenhang zwischen dem fortschreitenden Zerfall des Schläfenlappens und der sich reduzierenden Denkleistung nach. Auch über den künftigen Verlust des Gedächtnisses und den Übergang von der leichten Denkstörung zur Diagnose „Alzheimer” binnen eines Jahres konnten sie Aussagen machen. Es waren sogar statistische Vorhersagen möglich, wie sich die geistige Leistung mancher gesunder Probanden entwickeln würde: Menschen, deren Hippocampus ein unterdurchschnittliches Volumen hatte und schnell weiter schrumpfte, hatten ein stark erhöhtes Risiko für künftige Denkstörungen.
KATALYSATOR FÜR NEUE ARZNEIEN
Zudem zeigte sich die Bildgebung den bislang üblichen neuropsychologischen Tests weit überlegen. Veränderungen wurden sichtbar, die beispielsweise Aufschluss darüber geben, ob eine getestete Arznei wirkt oder nicht. Der neue Blick ins Gehirn, das ist absehbar, wird zum Katalysator für die Entwicklung neuer Arzneien. Auch deshalb haben sich elf Pharmafirmen zusammengetan, die ein Drittel zum Etat des Unternehmens ADNI beitragen: Pfizer, Wyeth, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, AstraZeneca, Novartis, Eisai, Elan und Innogenetics.
Ein Großteil der Deutschen fürchtet sich vor den Folgen des Alterns: 40 Prozent vor körperlichem Verfall und psychischen Erkrankungen, 52 Prozent vor dem Verlust von Fähigkeiten, 56 Prozent vor Hilfsbedürftigkeit und 67 Prozent vor Bettlägerigkeit. Das belegt eine Umfrage des Marktforschungsinstituts GfK an 1000 Menschen im Alter von über 14 Jahren. Die Ängste sind nicht unbegründet: 3 Prozent aller 70- Jährigen leiden unter Alzheimer-Symptomen, und unter den 85-Jährigen sind es bereits 20 Prozent. Doch bisher stehen in Deutschland nur vier Medikamente mit nachgewiesener Wirkung zur Behandlung der Kernsymptome von Alzheimer zur Verfügung: Donepezil, Galantamin, Rivastigmin und Memantin. Bei vielen Menschen können sie die Krankheit über Jahre mildern, stoppen jedoch können sie das Leiden nicht.
Alle vier Präparate beeinflussen den Stoffwechsel bestimmter Botenstoffe des Gehirns – und damit auch die Leistung des Denkorgans und die Fähigkeit, alltägliche Dinge zu erledigen. Der Botenstoff Acetylcholin übermittelt in weiten Bereichen des Gehirns Signale zwischen benachbarten Nervenzellen. Donepezil (Handelsname Aricept), Galantamin (Reminyl) und Rivastigmin (Exelon) hemmen das Enzym Acetylcholinesterase und sorgen dadurch für eine längere Wirkzeit von Acetylcholin. Die Präparate sind für Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Alzheimer- Demenz geeignet, urteilte die EU-Zulassungsbehörde EMEA (jetzt EMA).
GERINGE WIRKUNG, KEINE ALTERNATIVE
Die vierte Arznei, die in der „Fachübergreifenden S3-Leitlinie Demenz” von Deutschlands Neurologen und Psychiatern hervorgehoben wird, ist hierzulande für die Behandlung der moderaten bis schweren Alzheimer-Erkrankung zugelassen: Memantin (Axura beziehungsweise Ebixa). Sie blockiert ein Empfangsmolekül für den Botenstoff Glutamat und verringert dadurch vermutlich Schäden, die bei der Alzheimer-Demenz durch eine Überreizung des Gehirns mit Glutamat verursacht werden. Kritik am Kosten-Nutzen-Verhältnis von Memantin, wie sie zum Beispiel das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) geäußert hat, erkennen die Neurologen und Psychiater in ihrer Leitlinie durchaus an. „Insgesamt ist die Wirksamkeit von Memantin bei der moderaten bis schweren Alzheimer-Demenz gering, aber nachweisbar”, urteilen die Klinikdirektoren Ulrich Deuschl und Wolfgang Maier stellvertretend für ihre Fachverbände, die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN). Eingesetzt wird das Mittel trotzdem, weil es keine Alternativen gibt.
Die Statistik spricht für sich: 63,6 Millionen Tagesdosen sogenannter Antidementiva wurden im letzten Berichtsjahr 2008 in Deutschland verordnet – ausreichend für die dauerhafte Versorgung von 174 000 Patienten. Dem stehen jedoch annähernd eine Million Demenzkranke gegenüber. Darüber, dass die angemessene und frühzeitige Behandlung mit Medikamenten die Gesamtkosten der Demenzerkrankungen verringert, scheinen sich alle Beteiligten einig zu sein. So könnte man 2300 Euro sparen für jeden Monat, um den sich die Einweisung eines Demenzpatienten in ein Pflegeheim verzögert. Hat die geringe Zahl der Verschreibungen vielleicht damit zu tun, dass die Mehrzahl der Mediziner – die Hausärzte – keine durchschlagenden Erfolge bei den heute verfügbaren Präparaten sehen?
Und was hat es zu bedeuten, dass des Deutschen liebste Arzneien gegen Gedächtnisstörungen im Alter ausgerechnet die rezeptfrei erhältlichen Extrakte aus den Blättern des Baumes Ginkgo biloba sind? Die versammelten Experten kommen in ihrer Leitlinie zu dem klaren Schluss: „Es gibt keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit ginkgohaltiger Präparate. Sie werden daher nicht empfohlen.” Neben Ginkgo finden sich in den Apotheken, Reformhäusern und Supermärkten noch ein halbes Dutzend weiterer Heilpflanzen, die mit dem Anspruch werben, „ Altersbeschwerden” zu bekämpfen. Doch weder für Ginseng noch für Knoblauch, weder für Misteln noch für Weißdorn, und auch nicht für Hopfen oder den japanischen Pagodenbaum fanden die Experten harte Daten, die deren Wirksamkeit bei Alzheimer oder anderen Demenzen belegen.
DIE LANGE LISTE DER FLOPS
Nach jahrzehntelanger Forschung ist die Bilanz somit ernüchternd. Den vier mehr oder weniger wirksamen Präparaten steht eine lange Liste durchgefallener Kandidaten gegenüber. „ Mangelnde Evidenz” und „nicht empfohlen” lautet das Urteil über Vitamin E genauso wie über die Entzündungshemmer Naproxen, Diclofenac, Rofecoxib und Indomethacin. Fünf hochwertige Studien gab es alleine zur Hormonersatztherapie, die lange Zeit Frauen in den Wechseljahren angeraten wurde – auch mit der Hoffnung, das Alzheimer-Risiko zu vermindern. Doch die Hormone konnten Demenzen nicht wirksam bekämpfen, lautet die Gesamtbilanz der Studien. Nicht ratsam seien auch zahlreiche sogenannte Nootropika urteilen die Verfasser der Leitlinien. Das sind Substanzen, die eine anregende Wirkung für den Hirnstoffwechsel haben sollen. Ob Piracetam oder Nicergolin, Hydergin, Lecithin, Nimodipin, Cerebrolysin oder Selegilin – sie alle könnten aus Mangel an Beweisen bei der Alzheimer-Demenz nicht empfohlen werden, heißt es.
DAS SCHNUPFENMITTEL HILFT NICHT
Um Zeit und Geld zu sparen, haben die Pharma-Unternehmen inzwischen eine ganze Reihe altbekannter Medikamente und Hormone, die erfolgreich gegen andere Krankheiten im Einsatz sind, gegen Demenzen ins Rennen geschickt. Aber eine Marktzulassung gegen die Alzheimer-Krankheit ist für keine einzige dieser Substanzen in Sicht.
Der letzte Flop tat besonders weh: Dimebon wurde von vielen Experten als vielversprechend gefeiert: Es sollte die verfügbaren Präparate in Dauer und Stärke der Wirkung übertreffen. Den Wirkstoff mit dem beeindruckenden chemischen Namen „3,6 – Dimethyl- 9-(2-Methyl-Pyridyl-5-Ethyl- 1,2,3,4-Tetrahydro-gamma-Carbolin” gibt es bereits seit 1983: In der damaligen Sowjetunion wurde Dimebon als Schnupfenmittel zugelassen. Dimebon scheint daneben aber auch eine ganze Reihe unterschiedlicher Effekte auf Nervenzellen zu haben, darunter auch eine starke Schutzwirkung auf Mitochondrien, die Energielieferanten der Zelle. Nachdem aus Russland spektakuläre Erfolge mit Dimebon als Alzheimer-Mittel berichtet wurden, interessierte sich auch der Westen für das Präparat. Gleich fünf klinische Versuche hat die Firma Medivation mit ihrem Partner Pfizer deshalb auf den Weg gebracht, um die Wirksamkeit von Dimebon sowohl bei beginnender Alzheimer-Krankheit als auch im späten Stadium zu untersuchen. Doch Anfang März 2010 mussten Pfizer und Medivation bekannt geben, dass eine internationale Studie mit 598 Patienten zu Dimebon im Vergleich mit einem Scheinmedikament nach sechs Monaten keine signifikanten Unterschiede erbracht hatte.
Untätigkeit ist das Letzte, was man den Wissenschaftlern vorwerfen könnte, deren Ziel es ist, den Gedächtnisschwund zu besiegen. Mit Dutzenden verschiedener Substanzen haben sie versucht, die Signalwirkung von Botenstoffen zu stärken und angeschlagene Nervenzellen vor dem Untergang zu bewahren. Doch diese Strategie führte bislang nicht zum Ziel. Die Forscher haben zwar bei der Untersuchung einzelner Moleküle unzählige Details zutage gefördert. Fragt man jedoch, welche neuen Therapien und Medikamente die Wissensflut hervorgebracht hat, so ist die Bilanz ernüchternd: Die führende Internetseite für Alzheimerforschung (www.alzforum.org) listet derzeit rund 70 verschiedene Wirkstoffe auf, für die Daten aus klinischen Studien am Menschen vorliegen. Doch die Aufstellung liest sich streckenweise wie eine Hitliste der Fehlschläge. Nur gelegentlich erkennt man einen Hoffnungsschimmer.
Andere Forscher wollten das Übel an der Wurzel packen – mit Wirkstoffen gegen fatale Ablagerungen bestimmter Eiweißbruchstücke, die im Zentrum des Krankheitsprozesses stehen. Darunter waren auch mehrere Ansätze für eine „Impfung gegen Alzheimer”. Doch angesichts vieler Rückschläge in den vergangenen Jahren und damit verbundener Fehlinvestitionen in Milliardenhöhe ist die anfängliche Euphorie inzwischen verflogen.
DIE MEDIKAMENTE KOMMEN ZU SPÄT
Das Grundproblem aller bisherigen Ansätze ist, dass Medikamente nur noch wenig bewirken können, wenn große Teile des Gehirns bereits zerstört sind. Genau das ist aber bei der fortgeschrittenen Alzheimer-Krankheit und den meisten anderen Demenz-Formen der Fall. Die Ärzte kommen Jahre zu spät. Sie hätten vorher wissen müssen, was sich da zusammenbraut.
Hier schließt sich der Kreis, denn die Hoffnung auf eine frühzeitige Intervention begründet zu einem guten Teil das enorme Interesse von Spezialisten an der ADNI: Die Ergebnisse der US-Initiative zur Bildgebung und Früherkennung der Alzheimer-Krankheit sollen dabei helfen, dass Ärzte eingreifen können, bevor es zu spät ist. Den Patienten der Zukunft wird man dann womöglich auch sagen können, welche Veränderungen in ihrem Lebensstil den Ausbruch des Leidens am effektivsten vermeiden könnten. Auch deshalb haben Forscher in Europa, Australien und Japan weitere Initiativen nach dem Vorbild der ADNI gestartet. Und das ursprünglich nur bis Ende 2010 geförderte Original wird nun weitere 24 Millionen Dollar vom Staat erhalten. Eine Investition, deren Nutzen selbst inmitten der Wirtschaftskrise von keinem Politiker angezweifelt wurde. ■
von Michael Simm
Kompakt
· Um Alzheimer heilen zu können, müsste man medikamentös eingreifen, bevor das Gehirn zu stark geschädigt ist.
· Deshalb setzen Forscher auf die Frühdiagnose – mit neuen bildgebenden Verfahren und Eiweiß-Bestimmungen.
STAMMZELLEN INS GEHIRN?
Zu den experimentellen nicht-medikamentösen Therapien gegen die Alzheimer-Demenz gehören die Gentherapie und auch die Transplantation von Stammzellen in das Gehirn von Alzheimer-Patienten. Zwar wurden solche Versuche an einer kleinen Zahl von Freiwilligen bereits durchgeführt. Es gibt aber keine Studie, die den vermeintlichen Nutzen dieser riskanten Eingriffe ins Gehirn beweisen könnte. Mark Tuszynski vom Center for Neural Repair der University of California in San Diego hat 2003 nach 15-jähriger Vorbereitung die ersten acht Patienten gentherapeutisch behandelt. Einer starb bei dieser Prozedur. Obwohl sich der geistige Zerfall bei den anderen sieben zunächst verlangsamte, hat Tuszynski die Versuche entgegen seiner damaligen Ankündigung nicht weiterverfolgt.
In Deutschland bewirbt das private X-Cell-Center mit Sitz in Köln und Düsseldorf eine 7545 Euro teure „Stammzellenbehandlung der Alzheimer-Krankheit”. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie warnt jedoch eindringlich vor solchen Eingriffen. Die Risiken seien hoch und der Nutzen nicht nachgewiesen, heißt es in einer offiziellen Stellungnahme des Fachverbandes. „Ich kann mir nicht vorstellen, dass man die Alzheimersche Krankheit mit einer Zelltherapie überhaupt beeinflussen kann”, sagt Rudolf Jaenisch vom Whitehead-Institute für biomedizinische Forschung in den USA. Stammzellen seien zwar ein wichtiges Hilfsmittel auf der Suche nach neuen Arzneien. „Ein Luftschloss” ist jedoch laut Jaenisch die Hoffnung, Alzheimer-Patienten durch die Transplantation von Stammzellen ins Gehirn helfen zu können.
Gut zu wissen: Morbus Alzheimer
Die Zerstörung von Nervenzellen und -verbindungen sowie der Verlust an Hirnmasse sind typisch für die nach dem deutschen Psychiater Alois Alzheimer benannte Krankheit. Diese häufigste Form der Demenz führt zu einem fortschreitenden und unumkehrbaren Verlust des Gedächtnisses, des Urteilsvermögens und zu Verhaltensstörungen bis zum Zerfall der Persönlichkeit.
Morbus Alzheimer ist eine Alterskrankheit: 90 Prozent der Betroffenen sind über 60 Jahre alt. Typische Eiweißablagerungen im Gehirn finden sich bereits viele Jahre vor den ersten Symptomen. Sie sind das Ziel zahlreicher Arzneimittelkandidaten für die bislang unheilbare Krankheit. Der Morbus Alzheimer kann zwei bis zwanzig Jahre dauern. Im Endstadium sind die Patienten immer weniger ansprechbar und verlieren die Kontrolle über ihre Körperfunktionen, bis sie schließlich an der Krankheit sterben.
