Bakterien in der Krebstherapie

Darüber hinaus können Mikroben mit weder positiven noch negativen Eigenschaften einer Krebsentstehung indirekt entgegenwirken, indem sie verhindern, dass sich pathogene Bakterien im Darm ansiedeln.

Krebserkrankungen haben immer vielseitige Ursachen wie genetische Veranlagung, Lebensstil oder Umweltfaktoren. Das Mikrobiom sei dabei nur ein Puzzleteil, so Stein-Thoeringer. Es lasse sich aktuell nur zeigen, wie das Mikrobiom verändert ist, wenn bereits eine Krebserkrankung vorliegt. Das Wissen über das Mikrobiom auch präventiv zum Beispiel in der Darmkrebsfrüherkennung zu nutzen, sei deshalb noch nicht möglich.

Chemotherapie passgenau auswählen

Anders sieht es mit Blick auf die Therapie von Krebserkrankungen aus: Hierbei werde die Kenntnis darüber, wie das Mikrobiom von Erkrankten zusammengesetzt ist, in etwa fünf bis zehn Jahren in personalisierte Therapieentscheidungen einfließen können. „Im Moment fehlen dazu noch die prospektiven und randomisierten Studien. Man konnte zwar bereits zeigen, welches Mikrobiom mit welchem Ergebnis assoziiert ist. Aber der Beweis wurde noch nicht erbracht. Doch das wird kommen“, prognostiziert Stein-Thoeringer. Das Mikrobiom werde in Zukunft insbesondere dann in Therapieentscheidungen einbezogen, wenn es mehrere gleichwertige Optionen gibt, wie beispielsweise unterschiedliche Chemotherapien.

Dass Darmbakterien die Wirkung von Medikamenten beeinflussen, wurde im Jahr 1972 erstmals von Mark A. Peppercorn und Peter Goldman beschrieben. Heute sind viele Interaktionen von Bakterien mit Krebstherapien bekannt. So können bakterielle Enzyme die molekulare Struktur von Medikamenten ändern oder bakterielle Stoffwechselprodukte deren Wirksamkeit und Abbau beeinflussen.

Beispielsweise wird die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums Gemcitabin durch Enzyme des Bakteriums E.coli herabgesetzt. Umgekehrt ist auch die Aktivierung von zunächst inaktiven Wirkstoffen möglich, was wiederum zu stärkeren Nebenwirkungen führen kann. Ein Beispiel hierfür ist der Wirkstoff SN-38, welcher durch die bakterielle ß-Glucoronidase bereits im Darm in die aktive Form Irinotecan umgewandelt wird und dadurch unter anderem Durchfälle verursacht.

Beobachtet wurden aber auch positive Effekte von bakteriellen Stoffwechselprodukten: Das bereits erwähnte Butyrat wirkt beispielsweise synergistisch mit den Chemotherapien Doxorubicin und Cisplatin. Ein Mechanismus hierbei scheint zu sein, dass es die zelluläre Müllabfuhr (Apoptose) reguliert.

Effekte auf Immuntherapien

Ein weiterer positiver Einfluss des Mikrobioms konnte bei Patienten unter Immuntherapien beobachtet werden. Zu diesen zählen beispielsweise PD-1- und CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren oder zellbasierte CAR-T-Zell-Therapien. Diese zielen darauf ab, die „getarnten“ Krebszellen für das Immunsystem wieder sichtbar zu machen.

Vor allem Bakterien der Gattungen Bifidobacterium, Akkermansia, Roseburia, Clostridiales und Faecalibacterium konnten bisher mit einer verbesserten Anti-Krebs-Wirkung der PD-1- und CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren in Verbindung gebracht werden. Auch hierfür sind nach aktuellem Kenntnisstand die von den Bakterien produzierten kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und Propionat, aber auch Inosin verantwortlich. Diese stimulieren das Immunsystem so, dass T-Zellen und T-Gedächtniszellen aktiviert werden, welche daraufhin im Zusammenspiel mit einer Immuntherapie die Krebszellen aufspüren und zerstören. Bei Erkrankten mit Haut-, Lungen- oder Nierenkrebs, deren Darmmikrobiom die genannten Bakteriengattungen beherbergte, verzögerte dies das Fortschreiten der Erkrankung. Auch in einem im April 2025 im British Medical Journal erschienenen Kommentar werden diese Erkenntnisse weiter bestärkt und die Bedeutung der von Bakterien produzierten kurzkettigen Fettsäuren für die Funktion des Immunsystems hervorgehoben.

Ein ähnliches Bild zeigte sich in einer internationalen Studie zur CAR-T-Zell-Therapie, an welcher Stein-Thoeringer als Erstautor beteiligt war. Hier waren Bakterien der Spezies Bifidobakterium longum mit einer längeren Überlebenszeit der Patienten assoziiert. Weitere Bakteriengattungen wie Akkermansia wurden vor allem bei Patienten nachgewiesen, deren Erkrankung gut auf die CAR-T-Zell-Therapie ansprach.

Das Mikrobiom manipulieren

Doch ist es sinnvoll, nur jene Erkrankten mit Immuntherapien zu behandeln, die ein solch günstiges Mikrobiom aufweisen? „Das wäre ein ethisches Dilemma, einem Patienten eine Immuntherapie auf Basis des Mikrobioms vorzuenthalten“, meint Stein-Thoeringer. Denn die Evidenz sei noch nicht eindeutig, und es gebe keine alternativen Therapien. Man würde aber versuchen, das Mikrobiom positiv zu beeinflussen. Möglich sei dies durch eine pflanzenbasierte Diät, die Gabe von definierten Probiotika – also lebenden Bakterienstämmen –, die Gabe von Postbiotika – einer Mischung von bakteriellen Stoffwechselprodukten –, oder durch eine Stuhltransplantation (FMT, Fecal Microbiota Transplantation).

Dass die Ernährung die Wirksamkeit von Immuntherapien beeinflussen kann, wurde bereits im Tiermodell nachgewiesen. In einer noch laufenden Studie von Stein-Thoeringer und seinen Kollegen zeigen sich bereits Effekte der Ernährung auf die Wirksamkeit der Therapie beim Multiplen Myelom. Bis eine Diät allerdings das Mikrobiom verändert, würden vermutlich mehrere Wochen und Monate vergehen, schränkt Stein-Thoeringer ein.

Leichter erscheint die Gabe von Probiotika oder Postbiotika. Dabei stellt sich allerdings die Frage, welche Bakterienstämme oder bakteriellen Stoffwechselprodukte enthalten sein müssten. Denn bisherige Studien zu Probiotika haben zu unterschiedlichen und auch negativen Ergebnissen geführt. Der Grund hierfür könnte sein, dass ein Ungleichgewicht entsteht, wenn Probiotika mit nur einzelnen Bakterienstämmen verabreicht werden.

„Deshalb sind Stuhltransplantationen methodisch natürlich wesentlich eleganter, weil sie größere Konsortien von Darmbakterien enthalten“, sagt Stein-Thoeringer. Zudem seien die transplantierten Bakterien sofort metabolisch aktiv, sodass die Wirksamkeit sehr schnell einsetze. FMT können Erkrankte in Kapselform von einem Spender erhalten – natürlich aufgereinigt und frei von möglichen Pathogenen. Die Herstellung unterliegt strengen Vorschriften, nur wenige Labore sind hierfür zertifiziert.

Wertvoller Stuhlgang

Vorbild für den Einsatz von FMT ist die Anwendung bei chronischen Darminfektionen mit Clostridium difficile. In Studien zu Hautkrebs wurden ebenfalls Erfahrungen gesammelt. Aktuell sind mehr als 100 Studien für unterschiedliche Krebserkrankungen angemeldet. Eine davon ist die FLORA-Studie, initiiert von Michael Dill und Conrad Rauber, Oberärzte der Klinik für Gastroenterologie am Universitätsklinikum Heidelberg, sowie Maria Paula Roberti, Leiterin der Arbeitsgruppe für Translationale Forschung in der Immunonkologie und dem Mikrobiom am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

Die FLORA-Studie ist im Juni 2025 gestartet und soll untersuchen, inwieweit die FMT dazu beiträgt, dass Immunzellen ins Tumorgewebe eindringen können. Bis zum Start der Studie war es ein fast zwei Jahre langer Weg. Während Stuhlprodukte in anderen Ländern als Humanprodukte gelten, gehören sie in Deutschland zu den Arzneimitteln und müssen die dafür geltenden Regularien erfüllen. Es sei daher fraglich, ob sich die FMT als Therapeutikum etablieren könne, räumt Rauber ein. „Die Studie ist eher darauf ausgelegt, einen breiten Erkenntnisgewinn zu erzielen.“ Dill ergänzt: „Natürlich werden wir die Patienten auch nachverfolgen und sehen, wie sich das Mikrobiom verändert. Das hilft uns dann auch, die Daten zu interpretieren, wie die Patienten auf die Therapie ansprechen.“

Das Potenzial ist da. Bis unsere Darmbewohner routinemäßig in die Krebstherapie einbezogen werden, müssen die Forschenden aber noch einige Fragen beantworten. ■