An der Entstehung von Colitis ulcerosa sind bisherigen Erkenntnissen zufolge wahrscheinlich viele Faktoren beteiligt, darunter eine genetische Anfälligkeit, das Darmmikrobiom, eine Fehlregulation des Immunsystems sowie Umweltfaktoren. Betroffen sind vor allem die Schleimhäute des End- und Dickdarms. Diese bilden normalerweise eine schützende Barriere gegenüber dem Darminhalt. Doch bei Colitis ulcerosa wird diese Schutzschicht durchlässig und es kommt zu Entzündungen. Bisherige Behandlungen zielen vor allem darauf ab, die Entzündungsreaktion zu lindern, beispielsweise durch Kortikoide und weitere Wirkstoffe, die das Immunsystem dämpfen.
Erste Verteidigungslinie eliminiert
Ein Team um Zhihui Jiang von der Nanjing Universität in China ist nun mit einer Reihe von Untersuchungen und Experimenten einem der beteiligten Krankheitsmechanismen auf die Spur gekommen. Im ersten Schritt untersuchten die Forschenden Proben aus dem Darmgewebe von Patienten mit Colitis ulcerosa. Normalerweise besteht die Schleimhaut aus einer dichten Schicht von Epithelzellen und Immunzellen, den sogenannten Makrophagen. „Diese Makrophagen dienen als die erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger“, erklären die Forschenden.
Doch in den Proben der Erkrankten fehlten die Makrophagen in vielen Bereichen der Darmschleimhaut fast völlig – sogar an Stellen, an denen die Epithelzellen noch weitgehend intakt waren und keine offensichtliche Entzündung vorlag. „Das führte uns zu der Hypothese, dass der Verlust von Makrophagen einer offensichtlichen Entzündung vorausgeht“, erklären Jiang und seine Kollegen. Ihre Vermutung bestätigten sie in Experimenten mit Mäusen. Entfernten sie bei diesen chemisch die Makrophagen aus der Schleimhaut des Dickdarms, wurden die Tiere deutlich anfälliger für Darmentzündungen.
Bakteriengift tötet Makrophagen
Doch warum verschwinden die Makrophagen bei der chronischen Darmerkrankung? Auf einen entscheidenden Hinweis stießen die Forschenden in Stuhlproben von Colitis-ulcerosa-Betroffenen. Darin entdeckten sie ein Gift namens Aerolysin, das Zellen zerlöchert und dadurch tötet. Produziert wird es von einer Spezies von Aeromonas-Bakterien. In Zellkulturen wiesen Jiang und sein Team nach, dass vor allem die Makrophagen der Darmschleimhaut von den verheerenden Auswirkungen des Aerolysins betroffen sind, während sich Epithelzellen als stabiler erwiesen.
Infizierten Forschende Mäuse, die bereits vorab an Colitis ulcerosa litten, mit diesen Makrophagen-toxischen Bakterien, verschlimmerten sich ihre Symptome deutlich. Bei den Tieren, bei denen die Forschenden bereits zuvor die Makrophagen entfernt hatten, machte die Infektion dagegen keinen weiteren Unterschied mehr. Modifizierten die Forschenden die Bakterien dagegen so, dass sie kein Aerolysin produzieren konnten, wirkten sie sich nicht auf den Verlauf der Krankheit bei Mäusen aus. „Das untermauert die Rolle dieses Giftstoffs“, folgert das Team.
