Ausweg aus der Antibiotika-Krise

Doch warum ist das seit über 100 Jahren bekannte vermeintliche Wundermittel in großen Teilen der Welt nicht im Einsatz? Um das zu verstehen, muss man die Geschichte der medizinischen Forschung betrachten. Denn schon einmal galten Phagen als große Hoffnung bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen.

Früh von Antibiotika verdrängt

Entdeckt wurden die Phagen unabhängig voneinander von dem Briten Frederik Twort 1915 und dem Franko-Kanadier Félix d’Hérelle 1917. Fast sofort erkannte die Wissenschaft das Potenzial für die Behandlung von Infektionen.

Doch 1928 begann mit dem Briten Alexander Fleming eine andere Erfolgsgeschichte: Er entdeckte bei der Rückkehr aus einem Urlaub in vergessenen Petrischalen bakterienfreie Höfe – und fand so das Penicillin, das erste Antibiotikum. Weil Antibiotika wesentlich einfacher in der Anwendung sind und bei einem viel breiteren Spektrum an Erregern wirken, gelten sie spätestens seit dem ersten Einsatz bei einem Patienten 1941 als die bessere Alternative zur Behandlung von Infektionen. Allerdings warnte Fleming selbst schon kurz nach seiner Entdeckung vor möglichen Resistenzen.

Die Phagentherapie geriet in den meisten westlichen Ländern allmählich in Vergessenheit. Zu einer klinischen Forschung, und damit einer offiziellen Zulassung, kam es hier nicht. Anders ist es in einigen Ländern Osteuropas, allen voran Georgien und Polen. Félix d’Hérelle reiste in den 1930er-Jahren nach Tiflis, um einen Freund bei der Gründung eines Phagen-Instituts zu unterstützen. Seither werden Phagen dort erforscht und routinemäßig bei bakteriellen Infektionen eingesetzt. Das Wissen über die Phagen wurde während des Kalten Krieges in Osteuropa, abgeschottet vom Westen, stetig weiterentwickelt.

Phagen als Hoffnungsträger

Im Osten ist die Phagentherapie bis heute eine Standardbehandlung, in Apotheken gibt es sogar frei verkäufliche Phagen-medikamente. Immer wieder reisen verzweifelte Patienten mit chronischen Wunden, Venenentzündungen oder Harnwegsinfekten aus Deutschland und anderen westlichen Ländern nach Georgien oder Polen und erhoffen sich dort Hilfe.

Auch in Deutschland setzen einige Ärzte Phagenmittel aus Osteuropa ein. Doch ein solcher „individueller Heilversuch“ sollte nur erfolgen, wenn alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft sind. Das Risiko trägt der behandelnde Arzt, und die Kosten, häufig im fünfstelligen Bereich, werden von keiner Krankenkasse übernommen.

Seit 2017 fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung mit vier Millionen Euro das Projekt „Phage4Cure“. Langfristiges Ziel ist, Bakteriophagen als Medikament im Kampf gegen bakterielle Infektionen zu etablieren und zur arzneimittelrechtlichen Zulassung zu bringen. Im ersten Schritt soll ein inhalierbarer Wirkstoff aus Bakteriophagen gegen das häufig die Lunge befallende Bakterium Pseudomonas aeruginosa hergestellt werden. Davon könnten etwa Mukoviszidose-Patienten profitieren. Doch dies wird noch einige Zeit dauern, denn eine Medikamentenzulassung erfolgt in Deutschland nach einem festen Schema und benötigt im Schnitt über zehn Jahre.

Für das Projekt forscht auch die Mikrobiologin Christine Rohde. Sie ist Kuratorin der größten Phagenbank Europas am Leibniz-Institut DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) mit Sitz in Braunschweig. Derzeit sind dort etwa 700 Bakteriophagen gesammelt und charakterisiert. Dass so eine Sammlung überhaupt nötig ist und damit – ganz wie in einer Kunstsammlung – eine Kuratorin, liegt an der Natur der Phagen: Sie wirken jeweils nur spezifisch bei passenden Bakterienarten.

Das ist ein Vorteil, denn Phagen beseitigen im Körper keine für uns nützlichen Bakterien – anders als Antibiotika. Aber mit dieser Eigenschaft ist auch ein höherer diagnostischer Aufwand verbunden, für den manchmal Zeit oder Geld schlicht nicht ausreichen. Denn um eine Therapie einzuleiten, müssen zunächst der Erreger und die gegen ihn wirksamen Bakteriophagen identifiziert werden.

Das Resistenz-Problem

Und dabei gibt es noch ein anderes Problem, das man auch von Antibiotika kennt: die Resistenz. Damit musste auch Thomas Patterson kämpfen. Tage nach der ersten Behandlung mit den Phagen öffnete er kurz seine Augen, um seine Tochter anzulächeln. Doch am nächsten Morgen fand ihn seine Frau wieder kalkweiß, komatös und vor Fieber schwitzend vor. Der Grund: Die Keime hatten eine Resistenz gegen die Phagen entwickelt.

Wegen des Resistenzproblems stellt man heute für die Behandlung einen Cocktail aus mehreren Phagengruppen zusammen, die über verschiedene Rezeptoren in das Bakterium eindringen können. Mutieren die Bakterien und werden resistent gegen eine Gruppe von Phagen, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass es eine andere Gruppe in die Zellen schafft. Vorstellen kann man sich das ein bisschen wie ein Football-Team, das versucht, in ein Haus einzudringen, veranschaulicht es Strathdee. „Wenn alle probieren, durch die Tür hereinzukommen, blockieren sie sich gegenseitig –besonders wenn die Tür zunächst geschlossen ist. Aber versuchen es einige durchs Fenster, ist es schwerer, sie zu stoppen.“

Als biologische Systeme haben Phagen noch einen anderen Vorteil, so Martin Witzenrath, Lungenarzt an der Charité Universitätsmedizin Berlin: „Für ein bestimmtes Bakterium können wir eine sehr, sehr große Zahl an Bakteriophagen finden, wenn wir nur danach suchen. Da ist die Natur sehr spendabel.“ Da es ein dynamisches System sei, würden zwar Resistenzen entstehen, die sich aber auch wieder zurückbilden können.

Phagen sammeln und aufbereiten

Phagen sind ein wichtiger Teil des sogenannten menschlichen Mikrobioms, zu dem alle Bakterien, Viren und Mikropilze gehören, die in und auf uns leben. Sie sorgen mit dafür, dass die Bakterienflora, die wir zum Beispiel für die Verdauung brauchen, im Gleichgewicht bleibt. In den menschlichen Körper wandern täglich schätzungsweise 31 Milliarden Phagen über den Darm ein und verlassen auf diesem Weg auch wieder den Körper.

Deshalb gewinnen die Mikrobiologin Rohde und ihr Team die Phagen für die Braunschweiger Phagenbank dort, wo es besonders viele von ihnen gibt: im Klärwasser. Doch dann folgt noch ein langer Prozess. Denn in Deutschland müssen Arzneimittel eine bestimmte pharmazeutische Qualität haben. Sämtliche Bakterienreste und sonstige Eiweiße, die nicht zu den Phagen gehören, müssen aus den Präparaten entfernt werden, bevor sie getestet werden können.

An Methoden für diese Aufreinigung arbeitet Holger Ziehr, Professor für Biologie mit Zusatzausbildung Chemie und Pharmazie am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin in Braunschweig. Hier entwickelt er neue Herstellungsverfahren für die Phagenwirkstoffe aus den von Christina Rohde und ihren Kollegen nur wenige Hundert Meter entfernt gesammelten und klassifizierten Phagen.

Ziehr und seine Kollegen ziehen Bakterien im Bioreaktor in großem Stil heran und fügen die passenden Phagen hinzu. Wenn die Bakterien platzen, trennt sich aus der trüben Brühe eine klare Flüssigkeit mit den neuen Phagen ab. Anschließend entfernen die Forscher, gemäß den Vorgaben für Arzneimittel, die Überreste der Bakterien und sonstige Eiweiße.

Allerdings bringen die Phagen später im Körper die Bakterien genauso zum Platzen wie im Bioreaktor. Das bedeutet, dass die gleichen Proteine und die gleichen Bakterienbestandteile, die aufwendig aus dem Präparat entfernt wurden, im Körper wieder freigesetzt werden. „Die Aufreinigung ist insofern ein Punkt, über dessen Notwendigkeit man vielleicht mal nachdenken könnte“, meint Ziehr.

Immerhin: Für Phage4Cure liegen inzwischen die ersten Präparate in Arzneimittelqualität vor, die inhaliert und dann in der Lunge wirken könnten. Mit ihnen finden derzeit erste präklinische Studien an der Charité statt.

Studien zur Sicherheit

Die Präklinik ist ein weiterer wichtiger Schritt bei der Zulassung von Medikamenten. Hier wird zunächst an Tieren oder Zellkulturen getestet, ob ein Medikament potenziell gefährlich ist, und ob es so wirkt, wie es soll. Weitgehend unbekannt ist zum Beispiel noch, wie Phagen und das Immunsystem sich gegenseitig beeinflussen. So wäre es theoretisch möglich, dass Menschen und Tiere Antikörper gegen Phagen ausbilden können, wodurch diese unwirksam werden. Unklar, wenn auch unwahrscheinlich, ist auch, inwieweit beim Platzen der Bakterienzellen gefährliche Giftstoffe in den Körper gelangen können.

„Wenn die präklinische Phase erfolgreich abgeschlossen ist, entscheiden die Geldgeber, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und eine Ethikkommission, ob es klinische Studien geben kann“, sagt Witzenrath. Er ist für Präklinik und Klinik im Projekt Phage4Cure mitverantwortlich.

Klinische Studien werden normalerweise in drei Phasen unterteilt. In der ersten Phase wird ein Wirkstoff an freiwilligen Gesunden getestet, um die Verträglichkeit einschätzen zu können. In der zweiten Phase folgen kleine Studien mit wenigen Kranken, in der dritten Phase große Studien mit vielen Kranken. In den Phasen zwei und drei geht es auch darum, wie viel eines Wirkstoffs verabreicht werden muss.

Und das ist die nächste Herausforderung bei der Testung von Phagen. Denn sie sind im Körper und in der Umwelt mal in größerer und mal in kleinerer Zahl vorhanden – je nachdem, wie viele von den jeweiligen Wirtszellen zur Verfügung stehen und wie sich die Phagen dadurch vermehren können. „Ein sich selbst dosierendes Arzneimittel“, nennt es Ziehr. Das ist einerseits von Vorteil, weil sich Phagen nicht einfach wie Antibiotika oder andere chemische Medikamente über das Abwasser verbreiten können, wenn ihnen Wirtszellen dafür fehlen. Andererseits lässt sich aufgrund der Abhängigkeit von Wirtszellen kaum eine bestimmte Dosis ermitteln, bei der das Mittel wirksam ist – normalerweise eine Notwendigkeit bei Medikamentenstudien. „Der Arzneimittelbegriff und der Wirkstoffbegriff müssen für Phagen erst noch erfunden werden“, sagt Ziehr deshalb.

Nach der klinischen Phase entscheiden Behörden, ob ein Medikament zugelassen werden darf. Doch für Phagen ist der Weg zum Patienten in Deutschland noch weit, meint Witzenrath. „Bis zu einer endgültigen Zulassung muss man noch mit etwa fünf Jahren rechnen.“

Die Pharmaindustrie braucht Patente

Wohlgemerkt, dann wären die Mittel für die Verwendung zugelassen, aber auf dem Markt wären sie damit noch nicht. Obwohl laut der Phagen-Kuratorin Rohde schon erste Projekte mit großen pharmazeutischen Unternehmen anlaufen, versuchen bisher eher forschende Start-ups Phagenmedikamente auf den Markt zu bringen. Das hat wohl verschiedene Gründe. Ein Hauptproblem scheint zu sein, dass es sich bei Phagen um biologische Systeme handelt. Und einen lebenden Organismus per se kann man nicht patentieren.

Zwar lässt sich die Anwendung lebender Organismen, also der genaue Weg für den Einsatz, patentieren, die Hürden hierfür liegen jedoch sehr hoch. Einfacher erscheint der Weg über gentechnisch veränderte Organismen, denn die sind patentierbar. Gentechnik ist zwar sehr umstritten, aber sie ist vielleicht die einzige aussichtsreiche Möglichkeit, wie die Phagentherapie wirtschaftlich betrieben und damit für die Pharmaindustrie attraktiv werden kann.

Ein weiterer Aspekt, der das wirtschaftliche Interesse an Phagenforschung mindern könnte, ist, dass die Weiterentwicklung der Phagen- und der Antibiotikatherapie wohl voneinander abhängig sind. Denn Phagen, Bakterien und der menschliche Körper scheinen sich über Mutationen gegenseitig zu beeinflussen. Mutiert ein Bakterium so, dass es eine Resistenz gegen Phagen ausbildet, kann es andererseits wieder empfindlicher gegenüber Antibiotika werden oder weniger schädlich für den Menschen. Im Bild der Football-Spieler wäre das so, als ob ein neuer Spieler über den Schornstein ins Haus einzudringen versucht und damit bewirkt, dass die Tür oder das Fenster wieder unbewacht und zugänglich sind.

Bei Thomas Patterson geschah so etwas: Die Therapie mit zwei verschiedenen Phagengruppen, die an demselben Rezeptor andocken, führte zwar zur Resistenz gegenüber den Phagen. Dafür aber war plötzlich eines der Antibiotika wieder wirksam, gegen das vorher eine Resistenz bestand.

Phagen und Antibiotika kombinieren

Antibiotika werden durch den Einsatz von Phagen also nicht überflüssig. „Die Phagentherapie wird kein Ersatz für die Antibiotikatherapie sein. Sie wird ein Add-on an der Stelle sein, wo Antibiotika an ihre Grenzen kommen“, sagt Ziehr vom Fraunhofer ITEM.

Ähnlich sehen es der Mediziner Witzenrath und die Mikrobiologin Rohde. Auch in Osteuropa, so Rohde, stünde die Phagentherapie nicht alleine, sondern nur in Kombination mit verschiedenen Antibiotikatherapien. „Klar ist auch, dass wir Phagen nicht nutzen können, um zum Beispiel den Klinikboden zu wischen“, sagt sie. Sie sollten immer nur präzise und wohlüberlegt eingesetzt werden, etwa dann, wenn kein Antibiotikum mehr wirkt.

Für die Zukunft hat Rohde die Vision einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Therapie. Bei einfachen Erregern wie Staphylococcus aureus wären fixe Cocktails mit drei bis vier Phagen denkbar, die wie andere Medikamente in Menge produziert und gelagert werden könnten. Für genetisch kompliziertere Arten von Erregern ist dies aber nicht möglich. Hier braucht es einen individuellen Ansatz, also die Auswahl von geeigneten Phagen für jeden Patienten.

Schon heute werden bei schweren bakteriellen Infektionen sogenannte Antibiogramme erstellt. Dabei wird im Labor bestimmt, welche Bakterien die Beschwerden verursachen und welche Antibiotika helfen können. Künftig könnte man ebenso ein Phagogramm erstellen, die passende Kombination von Phagen und Antibiotika über eine Phagenbank ermitteln und in der Krankenhausapotheke das passende Präparat zusammenstellen. „Magistrales Vorgehen“ wird das genannt. „Hier würde dann eher der Weg zugelassen als ein einzelnes Phagenpräparat“, sagt Rohde. In Belgien ist seit 2016 als einzigem Land in West-europa ein solches magistrales Vorgehen gestattet.

Ziehr berichtet von einem aktuellen Pilotprojekt mit dem Bundeswehrkrankenhaus Berlin. Durch das Projekt PhagoFlow soll herausgefunden werden, ob eine individuelle Therapie im Krankenhaus praktikabel ist, inklusive patientenspezifisch hergestellter Phagen-Cocktails in der Krankenhausapotheke. Im Fokus des Projekts stehen Wunden an Armen und Beinen, die durch multiresistente Erreger infiziert sind. Das könnte künftig zum Beispiel Soldaten helfen, die aus Krisengebieten mit einer Blutvergiftung oder einer anderen Infektion zurückkehren und bei denen Antibiotika nicht wirken. „Dabei geht es nicht um eine klinische Prüfung zur Wirksamkeit von Phagen, sondern darum, wie eine maßgeschneiderte Therapie im Krankenhaus durchgeführt werden kann“, sagt Holger Ziehr.

Bei Thomas Patterson half der verabreichte Phagencocktail in der Wechselwirkung mit Antibiotika. Nach zwölf langen Wochen wurde seine Phagentherapie beendet. Deutlich gezeichnet zwar und erheblich leichter als zuvor trat er als lebender Beweis für die Wirksamkeit des winzigen Killerkommandos in die Öffentlichkeit. Geheilt mit Phagen – und mit Antibiotika.