Aus der Natur in die Apotheke

Mit Pflanzenextrakt Corona behandeln?

Die vielfältigen Wirkungen von Extrakten des Einjährigen Beifußes kamen Forschern der Columbia University in New York und der privaten US-amerikanischen Universität Worcester Polytechnic Institute in den Sinn, als die Covid-19-Pandemie die Welt erschütterte. Die Forscher untersuchten, ob solche Pflanzenauszüge, gewonnen mit heißem Wasser, die Vermehrung der SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen hemmen können. Das Ergebnis war verblüffend: Zwar vervielfältigten sich die Viren tatsächlich unter dem Einfluss der Extrakte langsamer, aber diese Wirkung war offensichtlich nicht auf das enthaltende Artemisinin zurückzuführen. Denn die Wissenschaftler konnten keinen Zusammenhang zwischen der Konzentration von Artemisinin in den Extrakten und deren antiviraler Wirkung entdecken – obwohl sich der Gehalt an Artemisinin in diesen bis zum 100-Fachen unterschied. Außerdem waren die meisten Extrakte wirksamer als Artemisinin allein. „Der aktive Bestandteil in den Extrakten ist wahrscheinlich etwas anderes als Artemisinin“, folgern die Wissenschaftler. „Oder es ist eine Kombination von Bestandteilen aktiv.“ Auch andere Forschergruppen haben aufgrund von Laborversuchen die antivirale Wirksamkeit von Extrakten des Einjährigen Beifußes bestätigt. Allerdings ist erst eine kleine klinische Studie durchgeführt worden, deren Ergebnis nicht veröffentlicht wurde.

Antibiotika, Schmerzmittel, Krebsmedikamente

Die Behandlung von Malaria war schon lange vor Artemisinin eine Domäne von Arzneimitteln pflanzlichen Ursprungs: Chinin stammt aus der Chinarinde und wird, wie das Schmerzmittel Morphin, das aus Schlafmohn gewonnen wird, bereits seit dem frühen 19. Jahrhundert eingesetzt. Fast ebenso lange als Arzneimittel angewendet wird Salicylsäure, die sich in vielen Pflanzen findet. Heute kommt die Salicylsäure allerdings nur noch in Cremes und Salben zur Auflösung überschüssiger Hornhaut zum Einsatz. Bedeutsamer ist eines ihrer Derivate – so heißen Stoffe, die sich von einer Stammsubstanz nur in bestimmten Details unterscheiden: Die schmerzstillende Acetylsalicylsäure, besser bekannt unter dem Markennamen Aspirin, hat weniger Nebenwirkungen als Salicylsäure.

Anfang des 20. Jahrhunderts kamen dann zu den pflanzlichen Wirkstoffen solche aus Mikroorganismen hinzu. Diese haben sich wie Penicillin oder Amphotericin vor allem als Antibiotika und Pilzbekämpfungsmittel bewährt, aber auch als Krebsmedikamente, Cholesterinsenker und zur Unterdrückung des körpereigenen Abwehrsystems.

2020 zogen die US-Amerikaner David Newman und Gordon Cragg im Auftrag des US-amerikanischen National Institute of Health (NIH) Bilanz für die Jahre 1981 bis 2019. Diese beruht auf den 1789 Erstzulassungen aller Arzneistoffe weltweit. Davon haben Chemiker nur gut ein Viertel vollständig und ohne jedes natürliche Vorbild im Labor entwickelt. Demgegenüber stehen 41 Prozent Naturstoffe, nachträglich chemisch veränderte Naturstoffe und Moleküle, bei denen die Wirkung auf einer natürlichen Substanz beruht. Weitere 20 Prozent der Arznei- und Impfstoffe sind Eiweißmoleküle, die mithilfe von natürlichen oder biotechnologisch veränderten Organismen hergestellt werden.

Scheinwerferlicht auf Naturstoffe

Als Youyou Tu 2015 den Nobelpreis bekam, bemerkte Thomas Efferth vom Institut für Pharmazeutische und Biomedizinische Wissenschaften der Universität Mainz: „Das Nobelkomitee hat mit seiner Entscheidung die Naturstoffe in den Fokus gerückt und damit ein wichtiges Signal für künftige Forschungsfelder und Aufgaben gegeben.“ Es sei ein großes Glück für das gesamte Feld der Pflanzenmedizin, dass der Naturstoff Artemisinin durch die Preisverleihung ins Scheinwerferlicht der akademischen und der allgemeinen Öffentlichkeit gelange.

Dass Biologe Efferth dieses Scheinwerferlicht für nötig hielt, ist angesichts der vielen erfolgreichen Medikamente auf Basis von Naturstoffen erstaunlich. Doch sein Kommentar hatte einen Grund: Die Pharmaindustrie setzte nicht mehr so stark auf die Apotheke Natur, wie es die Bilanz von Newman und Cragg nahelegt. „In den 1990er-Jahren und den frühen 2000er-Jahren stellten viele der größeren Pharmaunternehmen ihre Programme zur Entdeckung von Naturstoffen ein“, berichteten die australischen Wissenschaftler Daniel Dias, Sylvia Urban und Ute Roessner aus Melbourne 2012 in ihrem historischen Überblick über Naturstoffe in der Arzneimittelentdeckung.

Einer der Gründe für die Zurückhaltung: In den 1990er-Jahren kam das Hochdurchsatz-Screening auf. Mithilfe von Robotern konnte die Pharmaindustrie so innerhalb von Monaten Millionen von Substanzen hinsichtlich ihrer Wirkung auf Zellen oder Zellbestandteile testen – in der Fachsprache: screenen. Das ist mehr als es ein Mensch in seinem ganzen Arbeitsleben schaffen würde. Als bester „Ansatz zur Herstellung arzneimittelähnlicher Verbindungen für das Hochdurchsatz-Screening wurde die kombinatorische Chemie propagiert“, schreiben Dias, Urban und Roessner. Die kombinatorische Chemie ist eine Methode, die es Synthese-Automaten erlaubt, parallel Tausende von Substanzen herzustellen. „Infolgedessen lösten viele Pharmaunternehmen ihre Sammlungen von natürlichen Extrakten auf oder verkauften sie.“

Alte Bekannte leichter identifizieren

Mehrere Faktoren sind dafür verantwortlich, dass sich manche Pharmaforscher von den Naturstoffen abwendeten. „Das vielleicht größte Hindernis für Naturstoffe in den letzten Jahrzehnten ist, dass über 200.000 Verbindungen in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben wurden“, meinte der kanadische Biochemiker Gerard Wright 2018 in einem Fachartikel. „Das bedeutet, dass bei Tests auf biologische Aktivität unter Verwendung herkömmlicher Naturstoffextrakte sehr oft eher bekannte als neue Verbindungen identifiziert werden.“ Doch diese Hürde lässt sich mithilfe der Bioinformatik heute deutlich leichter überspringen als noch vor zehn Jahren. So existieren effiziente Algorithmen, mit deren Hilfe etwa das Massenspektrum eines pflanzlichen oder mikrobiologischen Extraktes auf Naturstoffe durchsucht werden kann, die bereits gefunden und in Datenbanken hinterlegt wurden.

Bei der Suche nach neuen Wirkstoffen aus der Natur kann die moderne Informationstechnik noch auf andere Weise helfen. So verfolgt Eric Helfrich vom Institut für Molekulare Biowissenschaften an der Universität Frankfurt am Main eine besondere Strategie: Er will mittels Maschinellem Lernen, einer Form der Künstlichen Intelligenz (KI), die genetischen Baupläne von Organismen ausfindig machen, die für die Produktion unbekannter Naturstoffe verantwortlich sind.

Die nächste typische Schwierigkeit, die Naturstoffe für Pharmaforscher mit sich bringen, betrifft ihre Herstellung in größeren Mengen. Beispielsweise haben japanische Forscher schon 1988 einen Stoff mit der Bezeichnung FR-900359 (kurz: FR) aus der Korallenbeere isoliert – eine Pflanze, die in Asien vorkommt, und hierzulande aufgrund ihrer leuchtend roten Früchte als Zierpflanze beliebt ist. FR gilt als möglicher Wirkstoff gegen Asthma und bestimmte Krebsarten. Doch die Aufzucht der Korallenbeere in Gewächshäusern dauert viele Wochen, zudem schwankt die erhaltene Wirkstoffmenge von Pflanze zu Pflanze. Das hängt auch damit zusammen, dass die Korallenbeere FR gar nicht selbst herstellt, sondern eine Bakterienart. „Die Bakterien wachsen nur auf den Blättern der Korallenbeere und lassen sich ohne sie nicht kultivieren“, erläutert Max Crüsemann vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Bonn. Er gehört zu einem Team, das dieses Problem wiederum mithilfe der Bioinformatik löste: Die Wissenschaftler suchten 2020 in riesigen Datenbanken nach Mikroorganismen, die ebenfalls über Gene für die Synthese des FR verfügen. „Dabei sind wir bei einem weiteren Bakterium fündig geworden. Im Gegensatz zu seinem Verwandten aus der Korallenbeere wächst es nicht in Pflanzen, sondern lässt sich leicht in Kulturmedien vermehren.“ Damit ist es nun deutlich leichter möglich, FR herzustellen.

Vom Nutzen chemischer Abkömmlinge

Wenn sich ein Stoff aus der Natur als Kandidat mit hoher Wirksamkeit erweist, ist noch lange nicht sicher, dass er sich tatsächlich als Arzneistoff eignet. Oftmals sind nicht nur Nebenwirkungen das Problem, wie das Beispiel Chlorotonil A zeigt. Forscher des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung isolierten diesen Stoff aus dem Bodenbakterium Sorangium cellulosum und beschrieben ihn erstmals 2007. Bei vorklinischen Tests war die Substanz nicht nur gegen den Malariaerreger wirksam, sondern auch gegen den Krankhauskeim MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus), der mit den meisten Antibiotika nicht bekämpft werden kann.

Trotzdem galt die Anwendung von Chlorotonil A in Kliniken mehr als zehn Jahre lang als unwahrscheinlich, weil der Wirkstoff instabil ist und sich schlecht in Wasser löst, was seine Aufnahme in den Körper zumindest erschwert. Doch dann gelang es einem Team um Rolf Müller vom Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), 25 Chlorotonil-Derivate herzustellen. Einer dieser Abkömmlinge erwies sich als sehr gut löslich. Dieses Derivat reduzierte erheblich die bakterielle Belastung von Mäusen, die mit Staphylococcus aureus infiziert waren. „Die gute Wirksamkeit im Mausmodell macht uns zuversichtlich, dass die neuen Moleküle auch für die Anwendung an Menschen geeignet sein könnten“, sagt Jennifer Herrmann aus der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS. Die Herstellung von Chlorotonil-Derivaten gelang dem Forschungsteam um Rolf Müller auch deshalb, weil genügend Chlorotonil A verfügbar war: Wie die Wissenschaftler herausgefunden hatten, kann das Bodenbakterium Sorangium cellulosum den Stoff in großen Mengen produzieren.

Verwandte Substanzen am Computer finden

Ein Team um Gisbert Schneider an der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (ETH Zürich) sucht mit einer besonderen Strategie nach Molekülen, die die gleiche Wirkung wie ein Naturstoff haben, aber einfacher aufgebaut und leichter herzustellen sind. Die Forscher setzen eine selbstentwickelte KI-Software als „virtuellen Chemiker“ ein. Dieser Software steht ein Katalog von über 200 Ausgangsstoffen, 25.000 käuflichen chemischen Bausteinen und 58 etablierten Reaktionsschemen zur Verfügung. Der Algorithmus muss Substanzen finden, die bestimmte Übereinstimmungen mit dem Naturstoff aufweisen, den die Züricher Pharmaforscher jeweils als Vorbild ausgewählt haben. Dabei lautet die Vorgabe an die KI, dass die Substanzen aus den Ausgangsstoffen in höchstens drei aufeinanderfolgenden Reaktionsschritten herzustellen sind. Die Wissenschaftler konnten bereits am Vorbild eines bakteriellen Stoffes mit antibiotischer und entzündungshemmender Wirkung zeigen, dass ihre Strategie erfolgreich sein kann. Unter Pharmaforschern im Einsatz ist beispielsweise auch die Software „Scaffold Hunter“. Sie erzeugt virtuell aus komplex aufgebauten Naturstoffen Fragmente kleiner, chemisch attraktiver Moleküle. Diese sollen nach Möglichkeit die gleiche biologische Aktivität wie die Stammverbindung aufweisen.

Durch Evolution ausgewählt

Wenn sich Naturstoffe häufig schwer isolieren und gewinnen lassen und sich oft nur in abgewandelter Form als Arzneistoff eignen – warum gehört ihnen nach Meinung einer Reihe von Pharmaforschern trotzdem die Zukunft? Viele der Wirkstoffe helfen ihren natürlichen Produzenten, Fressfeinde, Schädlinge oder Nahrungs- und Lebensraumkonkurrenten fernzuhalten. „Naturstoffe sind in den Organismen, die sie erzeugen, genetisch kodiert und somit das Produkt der Evolution durch natürliche Selektion“, schreibt Gerard Wright von der kanadischen McMaster University. „Das bedeutet: Die Stoffe werden zielgerichtet so hergestellt, dass sie dem Erzeuger einen Vorteil verschaffen.“ Dieser Vorteil sei das Ergebnis einer wirksamen Bindung der Stoffe an ihren biologischen Zweck.

In dem Artikel „Naturstoffe in der Arzneimittelforschung: Fortschritte und Chancen“ stellt ein europäisches Wissenschaftlerteam zusammen mit der International Natural Product Sciences Taskforce – einer Organisation zur Förderung von Innovationen auf diesem Gebiet – fest: „Insgesamt ist der Pool der Naturstoffe mit bioaktiven Verbindungen angereichert, die einen größeren Bereich des chemischen Raums abdecken als typische Sammlungen von künstlich erzeugten, kleineren Molekülen.“ Mit dem chemischen Raum meinen die Experten die Gesamtheit aller Stoffe, die hergestellt werden können. Tatsächlich unterscheiden sich die Naturstoffe erheblich von den synthetischen Wirkstoffen aus den Laboren: Unter anderem haben Naturstoff-Moleküle eine höhere Masse, sind steifer, besitzen mehr Sauerstoff-Atome, aber weniger Stickstoff- und Halogen-Atome.

Goldene Ära

Gerard Wright jedenfalls meint, dass wir möglicherweise vor einer neuen Ära in der Arzneimittelentwicklung stehen, bei der die einzigartigen und vorteilhaften Eigenschaften von Naturstoffen voll ausgenutzt werden können. „Denn wir befinden uns in einem goldenen Zeitalter hinsichtlich des Verständnisses der Biosynthese, der Biochemie und der technischen Nutzung von Naturstoffen“, schreibt Wright. Was er zu erwähnen vergessen hat, sind die neuen Möglichkeiten, die sich durch den rasanten Fortschritt in der Bioinformatik ergeben.